注射劑一致性評價在即，葡萄糖酸鈣注射液（10ml:1g）何去何從？

添加日期：2018年2月1日 閱讀：6109

1月16日，云南食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《2017年第4期不合格藥品質(zhì)量公告》，對所涉81批次不合格藥品予以公告，其中某制藥企業(yè)生產(chǎn)的葡萄糖酸鈣注射液(規(guī)格：10ml:1g)因“可見異物”而被列入其中。



1事件回放

葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)為我國醫(yī)保目錄品種(醫(yī)保類別為甲類)，該藥物作為解救藥或抗過敏性藥物廣泛應用于各種急重病患以及過敏性藥物不良反應救治。

據(jù)悉，2012年至今全國各級藥監(jiān)局網(wǎng)站共公布的45起質(zhì)量公告或抽查公告顯示，共有10多家制藥企業(yè)生產(chǎn)的葡萄糖酸鈣注射液(規(guī)格為10ml:1g)因“可見異物”而被列為不合格產(chǎn)品，期間有企業(yè)發(fā)生多起不同批次的葡萄糖酸鈣注射液“可見異物”不合格事件。

來自藥智網(wǎng)的數(shù)據(jù)顯示，我國葡萄糖酸鈣注射液共有62個批準文號，其中56個批準文號的規(guī)格為10ml:1g，其它批準文號規(guī)格為10ml:0.5mg。盡管我國葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)生產(chǎn)批文較多，但有消息稱，多數(shù)企業(yè)因產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定已停產(chǎn)。

葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)因“可見異物”不合格并非偶然事件，早在10多年前就有學者對葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)在制備和貯存過程中出現(xiàn)白色結(jié)晶做過深度分析，并提出過相關解決措施。

由此看來，葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)在制備和貯存過程中出現(xiàn)“可見異物”至今仍尚未有效解決。

2適應癥與用法

葡萄糖酸鈣注射液是一種鈣補充劑，臨床上主要用于：

治療鈣缺乏，急性血鈣過低、堿中毒及甲狀旁腺功能低下所致的手足搐搦癥;

過敏性疾患;

鎂中毒時的解救;

氟中毒的解救;

心臟復蘇時應用(如高血鉀或低血鈣，或鈣通道阻滯引起的心功能異常的解救)。

葡萄糖酸鈣注射液說明書[用法用量]項明確指出“用10%葡萄糖注射液稀釋后緩慢注射，每分鐘不超過5ml。小兒用于低鈣血癥，按體重25mg/kg(6.8mg鈣)緩慢靜注。但因刺激性較大，本品一般情況下不用于小兒”。與中國藥典配套的《臨床用藥須知》，對葡萄糖酸鈣在[給藥說明]項明確表示“本藥刺激性較大，不宜皮下或肌內(nèi)注射，應緩慢靜脈滴注”。值得一提的是，葡萄糖酸鈣注射液說明書“注意事項”明確指出“靜脈注射時如漏出血管外，可致注射部位皮膚發(fā)紅、皮疹和疼痛，并可隨后出現(xiàn)脫皮和組織壞死”。

有研究結(jié)果表明，即使葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)經(jīng)稀釋后，靜脈給藥時也因給藥速度不同而引起不同的不良反應。一般說來，速度慢的給藥方式發(fā)生不良反應可能低于速度快的給藥方式。盡管有關葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)的用法，以及不良反應方面的報道頗多，但臨床中未經(jīng)稀釋致外滲的醫(yī)案亦有發(fā)生。

總之，葡萄糖酸鈣注射液因濃度高，刺激性大不宜直接靜脈給藥，而建議稀釋后給藥。此外，為降低不良反應，提高患者用藥的耐受性和依從性，經(jīng)稀釋后給藥時的速度也不宜過快。

3不良反應

盡管葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)已有多年的臨床用藥經(jīng)驗，但有關其不良反應時有報道。張歆[1]等人對山東省藥品不良反應監(jiān)測中心藥物不良反應報告數(shù)據(jù)庫中2010年1月1日至2015年9月15日的268例葡萄糖酸鈣注射液不良反應進行了統(tǒng)計分析，其研究結(jié)果顯示，藥物不良反應多發(fā)生于靜脈滴注時，發(fā)生時間多為前30min;臨床累及器官或系統(tǒng)主要為胃腸道系統(tǒng)、全身性反應和皮膚及其附件。周燕飛[2]等人進行的331例葡萄糖酸鈣注射液不反應的薈萃分析亦顯示，出現(xiàn)致死，過敏性休克，心臟嚴重反應，過敏反應，異常反應，血管損傷，局部壞死，軟組織鈣化，甲亢并發(fā)周期性麻痹等不良反應。其中，有200例5個月至3歲兒童在注射過程中出現(xiàn)外滲。

此外，有研究顯示，葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)與多種藥物存在配伍反應。其中，楊平存[3]提到葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)與注射用阿莫西林克拉維酸鉀、注射用頭孢曲松鈉、注射用法莫替丁，地塞米松磷酸鈉注射液等多種藥物存在配伍反應。

綜上，臨床中觀察到的葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)不良反應較多，可與多種藥物存在配伍反應，給藥時需稀釋后給藥且給藥速度不宜過快。以此看來，葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)對毫無臨床用藥經(jīng)驗的醫(yī)護人員而言頗具挑戰(zhàn)性，若使用不當會對患者造成嚴重傷害。

4葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)與可見異物

可見異物是在規(guī)定條件下目視可以觀測到的任何不溶性物質(zhì)，其粒徑通常大于50μm，影響因素涉及到原輔料、包裝材料、環(huán)境因素、生產(chǎn)設備、生產(chǎn)操作和使用操作等多個方面�？梢姰愇锇搭悇e可分為可溶性和不可溶性兩種�？扇苄钥梢姰愇锸怯捎谶^飽和溶液在一定溫度下結(jié)晶析出，不溶性可見異物包括玻屑、纖維、橡膠、滌綸、昆蟲、白塊、色點、膠塞等。由于不溶性可見異物來源不同，常常帶有大量的細菌和內(nèi)毒素，給藥物質(zhì)量造成嚴重污染，給患者健康帶來嚴重危害。

25℃時，葡萄糖酸鈣在水中的溶解度為3.5g/100ml，而葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)中的葡萄糖酸鈣的濃度近10%。可見，葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)實則是一種過飽和溶液。在排除不溶性可見異物引至本品的情況下，筆者認為葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)之所以出現(xiàn)可溶性可見異物無非存在以下主要幾點：

葡萄糖酸鈣注射溶液(10ml:1g)的規(guī)格設計不合理，從制劑學角度根本就無法解決過飽和溶液析晶;

葡萄糖酸鈣注射溶液(10ml:1g)的規(guī)格設計并無不妥，僅因處方設計不合理而尚未解決過飽和溶液析晶;

已通過處方工藝有效解決過飽和溶液析晶問題，但卻未嚴格按照生產(chǎn)工藝操作規(guī)程執(zhí)行生產(chǎn);

過飽和溶液低溫時容易析出結(jié)晶，本品在運輸或貯藏過程因未對溫度進行嚴格控制而導致產(chǎn)品析出。

總之，葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)因為一過飽和溶液而容易析出結(jié)晶，且臨床使用過程中對醫(yī)護人員要求頗高而成為高風險品種中的高風險。

5葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)在美國的上市情況

據(jù)悉，美國目前僅Fresenius Kabi USA一家企業(yè)生產(chǎn)葡萄糖酸鈣注射液，規(guī)格有10ml:1g、50ml:5g和100ml:10g三種(濃度均為100mg/ml)，該產(chǎn)品濃度與我國上市的葡萄糖酸鈣注射溶液(10ml:1g)濃度相同，其Label明確指出本品的儲藏溫度為20-25℃。其Label還特意提到，過飽和溶液易析出固體，本品若出現(xiàn)固體時可將藥瓶加熱至60～80℃，并略微攪動，直至固體完全溶解，溶液澄清。值得一提的是，美國FDA還將Fresenius Kabi USA生產(chǎn)的上述3個不同規(guī)格的葡萄糖酸鈣注射液確定為參比制劑(RLD)和對照制劑(RS)。

由此可見，葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)并非我國才有，享有“美國人健康守護神”的美國FDA也批準了Fresenius Kabi USA生產(chǎn)的葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)。當國產(chǎn)葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)因“可見異物”或“不良反應”事件而頻頻上頭條時，筆者禁不住會問，F(xiàn)resenius Kabi USA生產(chǎn)的在美國上市的葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)出現(xiàn)類型情況的頻率高嗎?

6CFDA對化學仿制藥(注射劑)一致性評價的技術要求

2017年12月22日，我國仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價辦公室發(fā)布《已上市化學仿制藥(注射劑)一致性評價技術要求(征求意見稿)》，要求對已上市注射劑按照該技術要求和國內(nèi)外相關技術指導原則開展一致性評價研究工作。該征求意見稿第四條明確指出“作為參比制劑的原研產(chǎn)品應具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)”，第五條又明確指出“注射劑仿制藥中的輔料種類和用量通常應與參比制劑相同。輔料的用量相同是指仿制藥輔料為參比制劑輔料用量的95%-105%”。

可見，我國已對注射劑一致性評價提上日程。盡管目前尚無與注射劑一致性評價更為詳細的文件可供參考，但估計已有部分企業(yè)轟轟烈烈著手開始干了起來。對于批準文號頗多，且曾多次因“可見異物”不合格而頻頻進入大眾視野的葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)估計將成為這些企業(yè)的一大心病，真不知道持有本品批準文號的生產(chǎn)企業(yè)們是否會踏上注射劑一致性評價的征程?



責任編輯：趙帥超 m.mjwave.cn 2018-2-1 10:47:27

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