中國(guó)即將迎來(lái)一個(gè)井噴式的新藥上市潮？

添加日期：2017年1月17日 閱讀：1665

臨床研究是新藥開發(fā)不可或缺的一個(gè)階段，也是*重要的部分之一。一個(gè)新藥是否成功，必須通過(guò)臨床研究來(lái)認(rèn)證。從全球來(lái)講，一個(gè)新藥研發(fā)所有階段里面，臨床研發(fā)是既耗時(shí)又耗錢的*大的一個(gè)階段。這些臨床研發(fā)戰(zhàn)略的制定，沒(méi)有充分的專業(yè)背景和經(jīng)驗(yàn)很難順利進(jìn)行。



6年多以前，和記黃埔醫(yī)藥找到正在美國(guó)基因泰克公司從事抗腫瘤藥物臨床開發(fā)工作的牟驊，當(dāng)時(shí)他們的藥物研發(fā)管線即將進(jìn)入臨床，意識(shí)到需要這方面的人才。經(jīng)過(guò)十個(gè)月的反復(fù)溝通，牟驊放棄了在基因泰克的全球醫(yī)學(xué)總監(jiān)職位，離開了美國(guó)，來(lái)到上海。

牟驊是較早的一批從美國(guó)回到中國(guó)、有藥物臨床研發(fā)背景的人，也是中國(guó)比較大的制藥公司中，極少數(shù)以臨床開發(fā)背景做藥企研發(fā)掌門人的。如果不是身處在這個(gè)行業(yè)中的人，可能很難理解這一點(diǎn)小小的變化意味著什么。在此以前，歸國(guó)的制藥精英大都是制藥前端，也就是藥物發(fā)現(xiàn)的背景出身。

加入和記黃埔后，牟驊幫助他們建立了臨床研究和注冊(cè)部門，保證了藥品從臨床前進(jìn)入臨床，并且順利推進(jìn)。和黃也很快建立起國(guó)內(nèi)外合作的機(jī)制，先后和三家跨國(guó)公司，英國(guó)的阿斯利康、瑞士的雀巢、美國(guó)的禮來(lái)建立了三項(xiàng)戰(zhàn)略合作。第*次，和記黃埔醫(yī)藥將中國(guó)的新藥推出國(guó)門，和全球巨頭一起開發(fā)。

2014年2月，牟驊離開和黃，加入藥明康德，希望借助他們的平臺(tái)，將全球創(chuàng)新藥在早期階段引進(jìn)中國(guó)，實(shí)現(xiàn)全球同步開發(fā)。去年，藥明康德和美國(guó)禮來(lái)就一項(xiàng)全球創(chuàng)新的心血管疾病領(lǐng)域的新型小分子藥物開展戰(zhàn)略合作，使其在早期進(jìn)入中國(guó)，在中美同步開發(fā)。牟驊說(shuō)，按照這個(gè)模式，如果*后取得成功，中國(guó)的患者就會(huì)和美國(guó)患者同步使用到這個(gè)新藥。而以前中國(guó)的患者需要新藥在美國(guó)上市后再等待四五年甚至十年以上。

失落的十年

今年8月，牟驊加入先聲藥業(yè)，擔(dān)任**科學(xué)官和研發(fā)總裁，這是他回國(guó)后工作的第三家公司。

成立于1995年的先聲藥業(yè)，曾是中國(guó)制藥業(yè)的明星企業(yè)。研發(fā)管線一度位于前列，2011年有4個(gè)1.1類新藥品種拿到國(guó)家藥監(jiān)局臨床試驗(yàn)的批件，當(dāng)年申報(bào)1.1類新藥臨床試驗(yàn)批件成功率**的只有和記黃埔和先聲藥業(yè)。這對(duì)企業(yè)來(lái)說(shuō)是一個(gè)非常耀眼的成績(jī)。

但在品種進(jìn)入臨床后，先聲開始遭遇各種困難和挑戰(zhàn)，尤其是臨床研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的不足，致使先聲拿到的那些1.1類新藥，至今仍推進(jìn)緩慢。這也是大部分中國(guó)企業(yè)面臨的情況。2008-2016年期間，國(guó)內(nèi)企業(yè)申報(bào)臨床的1.1類新藥中，目前做完三期臨床，已經(jīng)或即將走到終點(diǎn)的還不到5%，300多個(gè)新藥里面只有15個(gè)走到*后階段。

另一組來(lái)自麥肯錫的數(shù)據(jù)顯示，2015年全世界創(chuàng)新藥的市場(chǎng)近6000億美元，而中國(guó)僅占不足100億美元，其中在中國(guó)**批準(zhǔn)上市的19個(gè)創(chuàng)新產(chǎn)品貢獻(xiàn)不足5億美元。

很大程度上，先聲代表了一個(gè)時(shí)代，在新藥研發(fā)、尤其是臨床開發(fā)上，缺乏足夠的經(jīng)驗(yàn)，造成了近十年中國(guó)本土藥企的研發(fā)彎路。經(jīng)過(guò)這幾年的坎坷，先聲藥業(yè)終于意識(shí)到臨床開發(fā)能力和人才建設(shè)的重要性，開始認(rèn)同牟驊這樣具有臨床開發(fā)背景人才的價(jià)值。

牟驊說(shuō)，臨床開發(fā)就像堰塞湖，新藥全都堵在里面。在新藥研究和開發(fā)中，概念驗(yàn)證試驗(yàn)(ProofofConcept)，即在臨床研究中驗(yàn)證其科學(xué)原理和對(duì)疾病治療的初步安全性和有效性，對(duì)全球的研發(fā)人員都是一個(gè)難題。歐美等成熟制藥市場(chǎng)積累了多年的經(jīng)驗(yàn)，然而在中國(guó)，正是缺少歐美藥企的臨床開發(fā)經(jīng)驗(yàn)和人才，那些*早申報(bào)新藥臨床試驗(yàn)批件的公司，后期都遭受了各種挫折。2010-2011年拿到的臨床批件，如果交到臨床研發(fā)經(jīng)驗(yàn)豐富的人手上，這些藥現(xiàn)在應(yīng)該*慢也已到3期臨床階段。

牟驊介紹，一個(gè)藥物的特性到底如何，藥物進(jìn)入人體后如何吸收、分布、代謝、排泄這方面的情況，都需要在臨床階段做深入、系統(tǒng)的研究。歷**有很多例子，新藥進(jìn)入人體后的情況和設(shè)想的很不一樣。所以人體研究是一個(gè)非常重要的步驟，尤其是**研究，技術(shù)要求很高。藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、安全性把控、早期療效或療效信號(hào)的初步檢測(cè)及評(píng)價(jià)，這些都是技術(shù)性很強(qiáng)的工作。

因此，臨床研究是新藥開發(fā)不可或缺的一個(gè)階段，也是*重要的部分之一。一個(gè)新藥是否成功，必須通過(guò)臨床研究來(lái)認(rèn)證。從全球來(lái)講，一個(gè)新藥研發(fā)所有階段里面，臨床研發(fā)是既耗時(shí)又耗錢的*大的一個(gè)階段。記者接觸的歌禮生物醫(yī)藥和思路迪精準(zhǔn)醫(yī)療兩家創(chuàng)新藥企的創(chuàng)始人也都曾表達(dá)過(guò)這一觀點(diǎn)，“市場(chǎng)上的’大藥品’都是臨床試驗(yàn)研發(fā)出來(lái)的”，歌禮創(chuàng)始人吳勁梓說(shuō)。成敗往往在此一舉。

臨床人才回流與藥政改革

2010年可以算作一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

制藥精英的回流，在2010年開始變得大規(guī)模和頻繁，他們開始更多地參與國(guó)內(nèi)藥企的研發(fā)，或者自主創(chuàng)業(yè)。一批企業(yè)在2010年前后拿到新藥臨床試驗(yàn)證書，按照正常的規(guī)律判斷，到2016年末，如果屬于METOO或者M(jìn)EBETTER的藥物，這批藥基本可以上市或接近上市了。這意味著從明年開始，將陸續(xù)有越來(lái)越多的創(chuàng)新藥上市。

如前述，中國(guó)藥企過(guò)去十年尤其是*近幾年在創(chuàng)新藥研發(fā)的瓶頸主要來(lái)自臨床研發(fā)，臨床研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)缺失與又企業(yè)錯(cuò)誤的認(rèn)知和人才的匱乏密切相關(guān)。在這個(gè)高度依賴人才體系的行業(yè)內(nèi)，有了適當(dāng)?shù)娜瞬�，企業(yè)才能清醒地制定藥物研發(fā)策略。

記者采訪當(dāng)天，10月25日，默沙東的PD-1抗體藥剛剛被FDA批準(zhǔn)用于一線治療PD-L1表達(dá)水平≥50%且沒(méi)有EGFR或ALK基因突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，牟驊以此為例，強(qiáng)調(diào)臨床研發(fā)策略的重要性。在PD-1/PD-L1市場(chǎng)，百時(shí)美施貴寶*早選擇了黑色素瘤的適應(yīng)證，默沙東在非小細(xì)胞肺癌上尋求到突破，羅氏則選擇了PD-L1的靶點(diǎn)，第*個(gè)適應(yīng)證是膀胱癌。由此，三家跨國(guó)公司在這一細(xì)分領(lǐng)域形成三足鼎立之勢(shì)。

另一個(gè)典型案例是，牟驊曾經(jīng)工作過(guò)的和記黃埔醫(yī)藥在研發(fā)一個(gè)VEGFR抑制劑呋喹替尼時(shí)，同樣做出了選擇不同適應(yīng)證的戰(zhàn)略。在VEGFR抑制劑領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)走在和黃前面的是恒瑞醫(yī)藥的阿帕替尼，比和黃早了至少兩年半，恒瑞做的第*個(gè)適應(yīng)證是胃癌，牟驊與同事們判斷跟隨恒瑞做胃癌沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)力。仔細(xì)分析之后，他們選擇了恒瑞進(jìn)展*緩慢的結(jié)直癌，并說(shuō)服了美國(guó)禮來(lái)公司，選擇結(jié)直腸癌作為雙方共同開發(fā)呋喹替尼的**適應(yīng)癥，呋喹替尼已于去年進(jìn)入治療結(jié)直腸癌的三期臨床試驗(yàn)階段。

這些臨床研發(fā)戰(zhàn)略的制定，沒(méi)有充分的專業(yè)背景和經(jīng)驗(yàn)很難順利進(jìn)行。

牟驊回國(guó)后服務(wù)的三家企業(yè)中，和記黃埔選擇了從低風(fēng)險(xiǎn)的成熟藥物靶點(diǎn)到高風(fēng)險(xiǎn)的新型靶點(diǎn)逐步推進(jìn)的道路。藥明康德致力于將全球創(chuàng)新藥在早期引進(jìn)中國(guó)，實(shí)現(xiàn)全球同步開發(fā)。先聲藥業(yè)則選擇項(xiàng)目引進(jìn)、戰(zhàn)略合作開發(fā)與投資并購(gòu)并舉的策略。如今的先聲藥業(yè)，在研的管線有十幾個(gè)，其中有2個(gè)已經(jīng)在三期臨床。

如今，中國(guó)的制藥業(yè)對(duì)臨床研究的重要性有越來(lái)越深刻的認(rèn)識(shí)。牟驊2010年回國(guó)的時(shí)候，與他相同背景的人寥寥無(wú)幾，臨床開發(fā)的人才少之又少。很多公司都認(rèn)識(shí)不到臨床研究的重要性，認(rèn)為找個(gè)藥物研發(fā)外包服務(wù)公司(CRO)和醫(yī)院，就足夠做臨床研發(fā)了。現(xiàn)在還在國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥第*梯隊(duì)的藥企，都是在付出痛苦的代價(jià)之后，及時(shí)作出調(diào)整才得以保持優(yōu)勢(shì)。各大藥企如恒瑞醫(yī)藥、豪森、齊魯、羅欣、四環(huán)等，如今也都在大力加強(qiáng)臨床研究團(tuán)隊(duì)和能力。

就在第*批創(chuàng)新藥企及時(shí)調(diào)整戰(zhàn)略、初嘗成果的同時(shí)，好消息也接踵而至。

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局審評(píng)中心(CDE)新任**科學(xué)家何如意博士，基于他多年在美國(guó)FDA工作的經(jīng)驗(yàn)，正在推動(dòng)藥品審評(píng)審批工作與國(guó)際接軌，建立創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(IND)動(dòng)態(tài)審評(píng)和動(dòng)態(tài)監(jiān)管，并制定一系列技術(shù)指南，這些措施都將一改曾經(jīng)低效的藥品審評(píng)審批。

衛(wèi)計(jì)委醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展研究中心主任李青，也透露了一些預(yù)計(jì)11月初將發(fā)布的十三五期間國(guó)家新藥創(chuàng)制戰(zhàn)略的重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)中的政策指向。

未來(lái)，新藥創(chuàng)制戰(zhàn)略未來(lái)的投入重點(diǎn)將強(qiáng)調(diào)開發(fā)(development)階段，尤其是進(jìn)入臨床后的研發(fā)。并且以結(jié)果為導(dǎo)向，希望能夠真正開發(fā)出對(duì)中國(guó)的病患提供實(shí)際巨大幫助的大品種。另一方面，十三五期間重大專項(xiàng)將注重新藥研發(fā)的階段性，在臨床開發(fā)階段加大投入，并繼續(xù)鼓勵(lì)、支持中國(guó)新藥研發(fā)。

“談井噴為時(shí)尚早”

中國(guó)似乎即將迎來(lái)一個(gè)井噴式的新藥上市潮。

除牟驊效力的先聲，杭州的歌禮預(yù)計(jì)明年上半年將有丙肝新藥上市;和記黃埔的VEGFR抑制劑呋喹替尼去年已經(jīng)進(jìn)入三期臨床;恒瑞34個(gè)創(chuàng)新管線中，有8個(gè)已經(jīng)分別在臨床三期、新藥申請(qǐng)，甚至上市;康弘的康柏西普直通美國(guó)FDA臨床三期。

但牟驊極為謹(jǐn)慎地表示，“談井噴還為時(shí)尚早�！�

中國(guó)現(xiàn)有的創(chuàng)新藥大都還停留在所謂ME-TOO，ME-BETTER的跟隨創(chuàng)新階段，要從這個(gè)階段走到first-in-class階段，有一個(gè)質(zhì)的飛躍，牟驊認(rèn)為，僅僅有企業(yè)對(duì)臨床研發(fā)的重視、科學(xué)有效的新藥審批和國(guó)家重大專項(xiàng)的支持還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

“新藥研發(fā)是一個(gè)綜合、系統(tǒng)工程�！蹦豺懻f(shuō)，如果說(shuō)十年前，中國(guó)還不具備做全球性創(chuàng)新藥的能力，那么現(xiàn)在，已經(jīng)有部分企業(yè)已經(jīng)開始在藥物發(fā)現(xiàn)(drugdiscovery)階段具備這樣的能力。接下來(lái)亟待提高的還是開發(fā)階段，也正是一線的創(chuàng)新藥企正在做出的改變。

要繼續(xù)走下去，靠自己摸索出完全創(chuàng)新的藥物，即first-in-class，牟驊坦率表示，中國(guó)的藥企還不完全具備這樣的能力。這不僅要靠企業(yè)自身的建設(shè)，還要通過(guò)與全球**企業(yè)的戰(zhàn)略合作，學(xué)習(xí)和積累經(jīng)驗(yàn)。他在和記黃埔和藥明康德工作時(shí)留下的一項(xiàng)成果，就是推動(dòng)他們與全球企業(yè)建立了戰(zhàn)略合作、同步開發(fā)的模式。

同樣在先聲，牟驊除了分管整個(gè)研發(fā)體系，也要分管商務(wù)拓展以及國(guó)際業(yè)務(wù)，包括目前美國(guó)分公司在波士頓和新澤西的國(guó)際業(yè)務(wù)。

更重要的是，新藥研發(fā)這個(gè)系統(tǒng)工程需要整個(gè)國(guó)家、工業(yè)體系提供一個(gè)全面支撐。創(chuàng)新源頭在基礎(chǔ)研究上、需要政府投入，成果轉(zhuǎn)化由企業(yè)投入。在藥物創(chuàng)新程度*高的美國(guó)，政府在基礎(chǔ)研究方面有大量的投入，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)每年有幾百億美金的投入。雖然從基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化成實(shí)際成果，過(guò)程中有很高的風(fēng)險(xiǎn)，但因?yàn)檎�府打下了�?jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，社會(huì)資本能夠找到充分的機(jī)會(huì)。

牟驊在美國(guó)基因泰克公司工作時(shí)，從事的一項(xiàng)對(duì)腫瘤新生血管有抑制和阻斷作用的貝伐單抗研發(fā)工作，即來(lái)自一位哈佛大學(xué)已經(jīng)過(guò)世的佛克曼教授的研究發(fā)現(xiàn)。佛克曼教授的工作是相當(dāng)基礎(chǔ)性的研究。基因泰克將基礎(chǔ)研究很快的進(jìn)行轉(zhuǎn)化，通過(guò)強(qiáng)大的研發(fā)能力，*終成功轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品上市。

這是一個(gè)有著明確、良好分工的產(chǎn)業(yè)體系。將基礎(chǔ)研究交給**的大學(xué)和研究機(jī)構(gòu)，在研發(fā)階段，每一家公司的核心競(jìng)爭(zhēng)力都不一樣，有的公司擅長(zhǎng)于發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)藥物，有的公司則專注于臨床前的藥理和毒理學(xué)研究，當(dāng)然還有那些臨床開發(fā)能力和綜合風(fēng)險(xiǎn)管控能力都很強(qiáng)大的制藥巨頭。

*初曾一口拒絕和記黃埔招攬的牟驊，現(xiàn)在對(duì)中國(guó)的制藥前景非常樂(lè)觀。從2008年的新藥重大專項(xiàng)開始，中國(guó)政府已經(jīng)在創(chuàng)新藥研發(fā)方面投入巨資。中國(guó)**的大學(xué)和研究機(jī)構(gòu)也開始更多地在國(guó)際A類的刊物上發(fā)表論文。他認(rèn)為，接下來(lái)的任務(wù)就是要建立起一套完整的產(chǎn)業(yè)鏈，產(chǎn)學(xué)研合理地分工合作。

責(zé)任編輯：芳芳    m.mjwave.cn    2017-1-17 10:16:42

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