“纈沙坦致癌物雜質風波”再升級 華海藥業(yè)遭FDA發(fā)布進口禁令

添加日期：2018年10月8日 閱讀：2024

繼美國FDA于9月20日發(fā)布針對華海藥業(yè)的檢查483報告之后，“華海藥業(yè)纈致癌物雜質沙坦事件”再起波瀾。

禍不單行

9月28日，FDA宣布將華海藥業(yè)置于進口警戒狀態(tài)，停止華海藥業(yè)所有原料藥及使用華海原料藥所生產的制劑產品的進口。

FDA表示，這一決定是基于*近一次對華海藥業(yè)制藥廠房的現場檢查做出的，華海藥業(yè)必須查明雜質產生的原因，并改善質量檢驗系統(tǒng)之后，相關產品才能恢復進口。

FDA還提醒制造商，他們有義務開發(fā)、使用適宜的方法進行雜質檢測，包括變更生產工藝的情況。如果檢測出了新的或者更高級別的雜質，應該充分評估并采取行動，確�；颊哂盟幇踩�。

“屋漏偏逢連夜雨”，同日，歐洲藥品管理局(EMA)亦發(fā)布公告稱，由于華海藥業(yè)位于浙江臨海川南的工廠在纈沙坦生產過程中，并未能夠很好地遵守GMP相關規(guī)定，因此該生產基地生產的纈沙坦原料藥將被禁止進入歐盟。同時，EMA也在考慮對華海藥業(yè)臨海川南工廠生產的其他產品采取行動。EMA表示，在*近一次的對華海藥業(yè)的檢查中(主要針對纈沙坦車間，檢查于9月完成)，發(fā)現公司存在數個問題，包括不能很好地檢測出纈沙坦產品中的雜質物質，包括N-亞硝基二甲胺(NDMA)、以及另一種可能致癌雜質N-亞硝基二乙胺(NDEA)。

說到NDEA，早在9月13日，FDA向公眾發(fā)布的關于纈沙坦原料藥雜質的*終調查結果顯示，在三批Torrent制藥公司召回的纈沙坦藥品中還存在意外的雜質--N -亞硝基二乙胺(NDEA)，公開資料顯示，和之前檢測出的NDMA一樣，該物質也是由特定的制造步驟和化學反應序列形成的，根據2017年世衛(wèi)組織國際癌癥研究機構公布的致癌物清單，NDEA也是一種2A類致癌物。

事件回溯

今年7月，先是歐盟藥品管理局(EMA)發(fā)布公告稱華海藥業(yè)生產的纈沙坦原料藥被檢測出含有N-亞硝基二甲胺(NDMA)，EMA的抽查結果顯示，華海的纈沙坦原料藥N-二甲基亞硝胺含量為3.4ppm至120ppm之間，平均含量66.5ppm，比歐盟暫定標準0.3ppm超過200多倍，N-亞硝基二甲胺是一種可能致癌的物質，根據實驗室測試結果，長期使用含有該物質的藥品可能引發(fā)癌癥。

由此，EMA要求各國召回相關藥品，并表示市場上不該再出售由華海提供原料藥的纈沙坦藥品。

在歐盟發(fā)現纈沙坦片劑含有致癌物后，美國FDA緊隨其后，要求Major Pharmaceuticals，Solco Healthcare和Teva Pharmaceuticals Industries Ltd.三家公司召回纈沙坦藥品，而華海正是這三家公司纈沙坦原料藥的供應商。

纈沙坦是目前全球市場上主流的降高血壓藥物，資料顯示，通過抑制血管收縮和醛固酮的釋放，進而降壓，除了控制血壓的效果以外，還能保護心臟、腦血管、腎臟等器官。

華海藥業(yè)是全球*大的沙坦類原料藥供應商，根據年報顯示，2017年華海藥業(yè)纈沙坦原料藥銷售金額為人民幣3.28億元，纈沙坦片與纈沙坦氫氯噻嗪片兩種制劑銷往美國，2017年的銷售金額約1.3億元人民幣。

在EMA和FDA相繼發(fā)布召回信息后，華海藥業(yè)迅速采取了積極行動，發(fā)布公告稱，公司在對纈沙坦原料藥生產工藝進行優(yōu)化評估的過程中，在未知雜質項下，發(fā)現并檢定其中一未知雜質為亞硝基二甲胺(NDMA)。經調查該雜質系纈沙坦生產工藝產生的固有雜質，含量極微，且就業(yè)內采用的相同生產工藝而言，具有共性，“該雜質含有基因毒性”。

考慮到該雜質的基因毒性風險，華海藥業(yè)立即停止了當時纈沙坦原料藥的商業(yè)生產，對庫存進行了單獨保存，暫停所有供應，并向客戶和相關監(jiān)管機構進行主動告知。

同時，華海藥業(yè)稱NDMA雜質的產生與公司2012年更改了纈沙坦的生產工藝有關，但該生產工藝獲得相關部門批準，且纈沙坦原料藥均嚴格按照各供應所在國的GMP標準和注冊法規(guī)要求合規(guī)生產，“單個未知雜質含量”及“總未知雜質含量”一直符合國際注冊標準，但此前的檢測手段又未能進一步到能夠檢測出NDMA。

值得一提的是，今年8月初，華海藥業(yè)在纈沙坦雜質風波后接受了FDA現場檢查，而FDA則在9月20日發(fā)布了對華海藥業(yè)現場檢查的483文件，指出了公司在生產中的11個問題。此外，FDA在今年8月初還發(fā)布了兩份對華海藥業(yè)現場檢查的483文件，檢查時間分別是2016年11月和2017年5月，指出的問題分別為4個和2個，檢查結論均為Voluntary Action Indicated (VAI，解釋見下文)。

根據財聯社的報道，FDA為保證在美上市的食品藥品的安全有效，會經常對生產企業(yè)做現場檢查，以判斷企業(yè)研發(fā)、生產環(huán)節(jié)是否合規(guī)。而檢查結論會分為三個等級，包括1、No Action Indicated(NAI)：即零缺陷;2、Voluntary Action Indicated (VAI)：檢查發(fā)現有問題，但不必立馬整改;3、Official Action Indicated(OAI)：問題嚴重需立即整改。

對于后兩種情況，FDA均會出具483文件指出企業(yè)存在的問題。對于VAI的情況，FDA會給企業(yè)一定時間(通常是15個工作日)來解釋、辯解或給出整改計劃，這也是比較常見的情況，很多企業(yè)均會遇到;而對于OAI，FDA則可能發(fā)出警告信(Warning Letter)，并且大概率會伴隨進口禁令( Import Alerts)，禁止涉事企業(yè)藥品出口美國，直至警告信解除。

所以，根據28日晚的FDA公告，可以知道FDA對華海藥業(yè)8月的檢查結果定論為*嚴重的Official Action Indicated(OAI)。

“寵兒”淪落

華海藥業(yè)是國內仿制藥企業(yè)中公認的佼佼者。截至目前，該公司至少有10個品種(15個品規(guī))通過一致性評價;是國內**通過美國FDA制劑認證的企業(yè)，也是國內通過歐美澳等國際主流市場**認證*多的制藥企業(yè)之一。然而，一紙禁令讓曾經風光無限的“寵兒”正在淪落。

有分析人士指出，受上述事件影響，初步預估華海藥業(yè)僅僅在2018上半年銷售額將減少1.7億元，凈利潤減少1.1億元，同時，或將產生“蝴蝶效應”，未來很可能會引發(fā)整個沙坦類藥物超百億市場的大震蕩。

財聯社亦報道稱，一位長期跟蹤華海藥業(yè)的分析師表示，雖然此前國內也有公司收到過類似的進口禁令，但只是針對個別品種，而此次FDA對華海的禁令是針對公司全部產品，因此嚴重程度更大。并且，還可能引發(fā)連鎖反應，如其他國家的跟進以及客戶的索賠等，甚至影響帶量采購。

另外，有關投資人士稱，按照FDA的規(guī)程，Warning Letter 與 Import Alert的摘帽取決于問題企業(yè)的整改效果與速度，以印度企業(yè)和中國企業(yè)的經歷來看，通常這一過程會持續(xù)1.5到2年(比如海正藥業(yè)2015年得到警告信與進口警示函，公司通過整改2017年摘帽成功)。

“在這1.5到2年的時間里，公司會面臨著巨大陣痛期，畢竟目前一大半的銷售業(yè)績來自于海外市場，需要立馬用國內市場去彌補并不容易�！鄙鲜鐾顿Y人表示。

根據華海藥業(yè)此前發(fā)布的2017年年報顯示，報告期內，公司海外營業(yè)收入約30億元，占公司營業(yè)總收入的約60%。其中，美國是華海藥業(yè)比較重要的市場，銷售額預計在10億元左右。

也有業(yè)內人士指出，華海藥業(yè)的此次事件也給國內企業(yè)敲響了警鐘，歐美市場監(jiān)管非常嚴格，一旦犯下錯誤，后果很可能是災難性的，國內企業(yè)一定要練好基本功。

責任編輯：大花 m.mjwave.cn 2018-10-8 15:12:33

文章來源：醫(yī)谷