煙酸凝膠骨架緩釋片的處方工藝研究

添加日期：2010年5月6日 閱讀：1857

　　煙酸(Nicotinicacid,Niacin)是維生素B類物質(zhì),大劑量時具有全面的調(diào)脂作用,是現(xiàn)有的治療心腦血管疾病藥物中綜合評價較為安全有效的一種藥物。但煙酸同時具有的以下臨床副作用如易激動、皮膚潮紅、瘙癢和胃腸反應,嚴重限制了煙酸的應用[1]�；�于此,筆者將煙酸設計成凝膠骨架緩釋片,該類制劑因緩慢釋藥可以**藥物作用時間,維持平穩(wěn)的有效治療濃度,減少給藥次數(shù);同時緩慢釋藥能夠減輕毒副作用,降低由于血藥濃度迅速升高而帶來的不良反應,*終有利于藥物療效的發(fā)揮[2]。本文著重報道對其處方工藝進行的研究。
　　
　　1材料
　　
　　11儀器
　　
　　UV-9100紫外分光光度計(北京瑞利分析儀器公司);重型單沖壓片機(上海制藥機修三廠);ZRD6-B型藥物溶出度儀、78X-2型片劑四用測定儀(上海黃海藥檢儀器廠);LC-6A高效液相色譜儀(日本島津公司)。
　　
　　12試藥
　　
　　羥丙基甲基纖維素(HPMC,型號分別為K15M、E15-LV,上海Colorcon公司);煙酸原料及對照品(天津中瑞藥業(yè)有限公司,批號:200309121,純度:9919%);乳糖(齊齊哈爾市精工化學廠);磷酸氫鈣(山東恒佳藥化有限公司);煙酸凝膠骨架緩釋片(佳木斯大學第*附屬醫(yī)院自制,規(guī)格:每片200mg,批號:040106、040107、040108);煙酸膠囊(哈爾濱華雨制藥有限公司,規(guī)格:每粒100mg,批號:20070406)。
　　
　　2方法與結(jié)果
　　
　　21煙酸凝膠骨架緩釋片制備方法
　　
　　將原、輔料分別粉碎過80目篩,稱取處方量煙酸及HPMC等其它輔料,采用等量遞加法將原料與各種輔料初步混合,再用對流法及過篩法混勻,加入10%聚乙烯吡咯烷酮(PVP)無水乙醇溶液為黏合劑制軟材,過20目篩制粒,于50～60°C干燥2h,過18目篩整粒,干顆粒中加入0.8%硬脂酸鎂,混勻,用φ8mm淺凹沖模于單沖壓片機上壓片,控制片劑硬度在4.0～6.0kg•cm-2,即得煙酸凝膠骨架緩釋片。
　　
　　22正交試驗設計
　　
　　在單因素考察的基礎上確定了進行正交試驗的影響因素及因素水平,選擇對藥物釋放影響較大的3個因素即HPMC(K15M)、磷酸氫鈣(CaHPO4•2H2O)、HPMC(E15-LV)的處方用量作為影響因素,每個因素分取3水平,以乳糖為填充劑使片重保持恒定。根據(jù)L9(34)正交表確定處方組成,按照制備工藝制備凝膠骨架片,片重、壓力、片徑均保持不變。正交試驗的具體因素和水平見表1。
　　
　　對2、4、12h的體外累積釋放百分率(Q)進行評分,再將評分結(jié)果進行加權(quán)相加后得出總分,*后采用直觀分析的方法,對正交試驗結(jié)果進行分析。本文中將各點的權(quán)重均定為1,各點的評分標準如下:2h的Q(Q2)為40%,4h的Q(Q4)為60%,8h的Q(Q8)為90%。綜合評分計算公式[3]如下:
　　
　　yi=|Q2—40%|×1+|Q4—60%|×1+|Q8—90%|×1
　　
　　以評分值*低者為*優(yōu),表明釋放量與所定的標準*接近。正交設計試驗結(jié)果見表2。
　　
　　由表2可知,各因素對指標影響的大小次序為C>A>B,各因素的*佳組合為A1B2C3,即HPMCK15M為4%,磷酸氫鈣為25%,HPMCE15-LV為40%。
　　
　　23煙酸凝膠骨架緩釋片體外釋放度試驗
　　
　　231分析方法的建立。色譜條件:色譜柱為HypersilODS
　　
　　C18(200mm×4.6mm,5μm),流動相為甲醇-水(99∶1),流速為0.8mL•min-1,柱溫為20℃,紫外檢測波長為264nm,進樣量為20μL。方法學考察結(jié)果如下:以峰面積(A)為縱坐標,濃度(C)為橫坐標,得回歸方程A=3415.5C+325.8(r=0.9996)。結(jié)果,煙酸檢測濃度線性范圍為25～150μg•mL-1。日內(nèi)RSD=1.24%,日間RSD=1.67%,平均回收率為101.73%(RSD=1.50%)。煙酸對照品及煙酸凝膠骨架緩釋片樣品專屬性考察色譜見圖1。
　　
　　由圖1可見,煙酸的保留時間在14min左右,處方中的輔料在此色譜條件下不干擾主藥的測定。
　　
　　232煙酸凝膠骨架緩釋片體外釋放度。37℃下,取煙酸凝
　　
　　膠骨架緩釋片及煙酸膠囊分別裝于轉(zhuǎn)籃中,置于900mL蒸餾水中,轉(zhuǎn)速為100r•min-1,在10、20、30、40、50、60min時分別取樣,0.22μm微孔濾膜濾過,得供試品溶液;取20μL按“231”項下色譜條件進樣分析,記錄峰面積,計算煙酸的Q值。2種制劑體外釋藥曲線見圖2。
　　
　　圖2結(jié)果表明,煙酸凝膠骨架緩釋片體外可持續(xù)12h釋藥,而市售膠囊約在1h時即釋藥完畢。
　　
　　24煙酸凝膠骨架緩釋片體外釋放驗證試驗
　　
　　241釋放均一性。取按*優(yōu)化處方制備的同一批緩釋片6片,平行操作測定并計算其Q值,進行釋放均一性考察。結(jié)果表明,煙酸凝膠骨架緩釋片批內(nèi)釋放均一性良好。6批樣品體外釋藥曲線見圖3。
　　
　　242工藝重現(xiàn)性。按*優(yōu)化處方制備3批緩釋片,分別測定并計算Q值。結(jié)果表明,批間重現(xiàn)性良好。3批樣品體外釋藥曲線見圖4。
　　
　　3討論
　　
　　以親水性聚合物為骨架材料制成的片劑稱之為親水凝膠骨架片。此類片劑口服后遇消化液發(fā)生水化作用生成凝膠,通過凝膠的屏障作用可控制藥物的釋放速度。與其它類型的緩控釋劑型相比,親水凝膠骨架片具有生產(chǎn)工藝簡單、調(diào)試方法較多、安全性高等顯著特點[4]。經(jīng)過幾十年的研究,親水凝膠骨架片緩釋技術(shù)已得到了充分的發(fā)展,本文采用的骨架材料HPMC是應用較多的一種親水凝膠骨架材料,其水化速度快,與水接觸后,聚合物可在幾分鐘內(nèi)迅速形成凝膠層,從而阻滯藥物的釋放。處方中的磷酸氫鈣不僅是填充劑,且具有增溶作用,另也在調(diào)控藥物釋放中發(fā)揮重要作用。

        責任編輯：小徐     m.mjwave.cn    2010-5-6 9:54:38

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