CDE發(fā)布注射劑一致性評(píng)價(jià)要求

添加日期：2017年12月25日 閱讀：2026

2017年12月22日，CDE發(fā)布關(guān)于公開(kāi)征求《已上市化學(xué)仿制藥(注射劑)一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》意見(jiàn)的通知，自口服制劑開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)后，注射劑也開(kāi)始走上一致性評(píng)價(jià)的道路。

一、沒(méi)有像289目錄那樣限定首批開(kāi)展注射劑的范圍



本次征求意見(jiàn)稿并沒(méi)有提及所針對(duì)的注射劑的通用名范圍，除了提到氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水等原則上不納入一致性評(píng)價(jià)范圍，這意味著幾乎所有化學(xué)藥仿制藥注射劑要開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)。

已上市注射劑不具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)的，開(kāi)展藥品再評(píng)價(jià)。原研藥品已經(jīng)停止生產(chǎn)，又不在美國(guó)橙皮書(shū)標(biāo)識(shí)為RS的產(chǎn)品，預(yù)計(jì)都要開(kāi)展再評(píng)價(jià)。

二、沒(méi)有限定窗口期

289目錄的產(chǎn)品要求2018年年底完成一致性評(píng)價(jià)。注射劑再評(píng)價(jià)此前是預(yù)計(jì)5-10年完成的，一致性評(píng)價(jià)屬于再評(píng)價(jià)范圍內(nèi)，由此可以推測(cè)化學(xué)藥注射劑的窗口期會(huì)到2023年-2028年。

三、穩(wěn)定性研究技術(shù)建議其中一批為近效期樣品

一致性評(píng)價(jià)前期的藥學(xué)研究預(yù)計(jì)要6個(gè)月，注射劑的保質(zhì)期一般要兩年，這意味項(xiàng)目申報(bào)*快要2年，加上參比制劑的購(gòu)買等，預(yù)計(jì)注射劑一致性評(píng)價(jià)要耗費(fèi)3年。

再參考2016年初啟動(dòng)化學(xué)藥口服制劑一致性評(píng)價(jià)，2017年年底才把相關(guān)文件發(fā)完，加上國(guó)家局發(fā)文的速度，國(guó)內(nèi)企業(yè)*快也要4年才能拿到一致性評(píng)價(jià)標(biāo)簽。相較之下，有條件的企業(yè)還不如美國(guó)拿個(gè)ANDA雙報(bào)國(guó)內(nèi)，彎道超車。

對(duì)于近效期超過(guò)2年的產(chǎn)品，沒(méi)事的，2023年才是*后限期呢，大家慢慢做。

此外，還要求仿制藥的穩(wěn)定性應(yīng)不低于參比制劑，這又提高了行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的門檻。

四、不建議使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃

根據(jù)征求意見(jiàn)稿，注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)符合總局頒布的包材標(biāo)準(zhǔn)。不建議使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃。首先受沖擊的是低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃的生產(chǎn)企業(yè)，如低硼硅玻璃安瓿生產(chǎn)企業(yè)成都平原尼普洛藥業(yè)包裝有限公司、山東力諾特種玻璃股份有限公司等。

其次就是使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃的藥品生產(chǎn)企業(yè)，又要需要變更包裝材料和容器了。根據(jù)咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.5分析藥品注冊(cè)補(bǔ)充申請(qǐng)備案情況公示數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)，至少有220個(gè)通用名注射劑目前使用低硼硅玻璃，其中203個(gè)是化學(xué)藥。至少有73個(gè)通用名注射劑目前使用鈉鈣玻璃，其中72個(gè)是化學(xué)藥注射劑。

以利巴韋林注射液為例，吉林敖東藥業(yè)集團(tuán)延吉股份有限公司、吉林百年漢克制藥有限公司、濟(jì)南利民制藥有限責(zé)任公司和宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司都是使用低硼硅玻璃安瓿。

五、特殊注射劑要做BE/臨床試驗(yàn)

特殊注射劑(如脂質(zhì)體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑等)一致性評(píng)價(jià)還需參照FDA、EMA發(fā)布的特殊制劑相關(guān)技術(shù)要求，并且采用商業(yè)批量的樣品進(jìn)行BE試驗(yàn)和/或臨床試驗(yàn)。加上臨床試驗(yàn)時(shí)間，相關(guān)特殊注射劑預(yù)計(jì)還要多花2年才能完成一致性評(píng)價(jià)。

六、過(guò)量灌裝要和原研一致

根據(jù)征求意見(jiàn)稿，如原研產(chǎn)品存在過(guò)量灌裝，仿制藥的過(guò)量灌裝宜與原研產(chǎn)品保持一致，如不一致需提供合理性論證。根據(jù)FDA法規(guī)，仿制藥的過(guò)量灌裝應(yīng)該采取適當(dāng)抽樣的研究。

但是2015年版藥典要求，灌裝標(biāo)示裝量為不大于50ml的注射劑時(shí)，應(yīng)按下表適當(dāng)增加裝量。除另有規(guī)定外，多劑量包裝的注射劑，每一容量的裝置一般不得超過(guò)10次注射量。

預(yù)計(jì)大多數(shù)國(guó)內(nèi)廠家都沒(méi)有研究過(guò)注射液原研藥的過(guò)量灌裝情況，更多是根據(jù)藥典灌裝標(biāo)示。那么萬(wàn)一征求意見(jiàn)稿和藥典一旦發(fā)生沖突，是按藥典規(guī)定呢，還是一致性評(píng)價(jià)規(guī)定呢?

七、改規(guī)格、改劑型、改鹽基注射劑

改規(guī)格方面，在適應(yīng)癥相同的情況下，不得改變注射劑原批準(zhǔn)的用法用量或適用人群，其規(guī)格一般不得小于單次*小給藥劑量，也不得大于單次*大給藥劑量。由于單次*小給藥劑量往往是成年人的劑量，小于單次*小給藥劑量的考慮往往與兒科藥相關(guān)，個(gè)別小于單次*小給藥劑量未必在美國(guó)、歐盟或日本均獲準(zhǔn)上市，但在WHO的兒童基本藥品目錄中。

改劑型方面，大容量注射劑、小容量注射劑、注射用無(wú)菌粉針之間互改劑型的，應(yīng)具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。預(yù)計(jì)上述劑型屬于改劑型范圍的都要補(bǔ)做臨床試驗(yàn)，做不出臨床優(yōu)勢(shì)的產(chǎn)品面臨批文保不住的風(fēng)險(xiǎn)。

改鹽基注射劑系指注射劑中活性成分的鹽基與參比制劑不一致的注射劑，包括改變已知鹽類活性成分的酸根、堿基或金屬離子，對(duì)游離形式藥品成鹽或把成鹽藥品改為游離形式等。改鹽基注射劑需要具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。

藥學(xué)研究均要求與被改鹽基藥品對(duì)照，進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，并對(duì)改鹽基藥品與被改鹽基藥品在各項(xiàng)目的異同與優(yōu)劣進(jìn)行評(píng)價(jià)。改鹽基注射劑應(yīng)與被改鹽基注射劑的參比制劑質(zhì)量相當(dāng)。未在美國(guó)、歐盟或日本上市的改鹽基注射劑產(chǎn)品被淘汰的幾率非常大。

八、生產(chǎn)過(guò)程加活性炭的企業(yè)要重新改工藝了

征求意見(jiàn)稿要求注射劑生產(chǎn)中不建議使用活性炭。為了有效去除熱原(細(xì)菌內(nèi)毒素)，需加強(qiáng)對(duì)原輔包、生產(chǎn)設(shè)備等的控制。這意味著生產(chǎn)工藝有活性炭的所有化學(xué)藥仿制藥注射劑全部都要改工藝了。

總結(jié)

從項(xiàng)目時(shí)間和成本來(lái)看，不用進(jìn)行臨床試驗(yàn)的化學(xué)藥注射劑一致性評(píng)價(jià)項(xiàng)目的成本基本為藥學(xué)研究成本加商業(yè)生產(chǎn)的成本，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于口服藥的項(xiàng)目成本，預(yù)計(jì)對(duì)批文洗牌相對(duì)有限。

政策主要利好注射劑已出口國(guó)外的國(guó)產(chǎn)注射劑廠家。這些廠家*快拿到一致性評(píng)價(jià)并獲得價(jià)格優(yōu)勢(shì)搶占市場(chǎng)。對(duì)應(yīng)產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手廠家未必能在3年內(nèi)完成一致性評(píng)價(jià)，從而面臨批文不保的危機(jī)。



責(zé)任編輯：趙帥超 m.mjwave.cn 2017-12-25 10:59:58

文章來(lái)源：