為什么上市的新藥都有藥物性肝損傷?

    添加日期:2017年2月21日 閱讀:1680

    我們知道,新藥在上市審批過程中,藥審部門是不可能根據(jù)所完成的臨床試驗而預(yù)測出所有可能發(fā)生的不良事件,而在藥物審批上市前,要進行入選幾萬病例的大規(guī)模試驗又不現(xiàn)實,故只有當一種藥物被批準上市并被廣泛使用后,其*終的治療作用和危險性才能被真正認識清楚。正因此,許多備受期待的藥物通過上市后的大規(guī)模應(yīng)用,暴露出了讓人難以接受的不良反應(yīng),甚至?xí)霈F(xiàn)大規(guī)模的醫(yī)療事故,從而被迫撤市。而在這些不良反應(yīng)中,“藥物性肝損傷”就是這讓人“揪心”的重要因素之一。

    1.何為“藥物性肝損傷”

    藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥(TCM)、**藥(NM)、保健品(HP)、膳食補充劑(DS)及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。DILI是*常見和*嚴重的藥物不良反應(yīng)(ADR)之一,臨床上可表現(xiàn)為急性肝損害,也可表現(xiàn)為慢性肝損害,重者可致急性肝衰竭(ALF)甚至死亡,迄今仍缺乏簡便、客觀、特異的診斷指標和有效治療手段。雖然DILI的發(fā)生率相對較低,但在DILI患者群中出現(xiàn)急性肝衰竭的風(fēng)險和死亡率相對較高,相關(guān)數(shù)據(jù)表明由DILI引發(fā)*終需接受肝移植或?qū)е滤劳龅娜藬?shù)約占10%。

    2.DILI發(fā)病機制

    DILI發(fā)病機制復(fù)雜,往往是多種機制先后或共同作用的結(jié)果,迄今尚未充分闡明。通常可概括為藥物的直接肝毒性和特異質(zhì)性肝毒性作用,其過程包括藥物及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的“上游”事件以及肝臟靶細胞損傷通路和保護通路失衡構(gòu)成的“下游”事件。目前普遍接受的DILI發(fā)生機制是:當藥物或其代謝物的暴露量超出肝臟的代謝能力后,初步造成肝細胞損傷并釋放損傷相關(guān)模式分子(DAMPs),隨后啟動固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答,產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和損傷,而組織損傷和修復(fù)的綜合作用決定了臨床轉(zhuǎn)歸?梢,藥物的暴露量和理化性質(zhì)在細胞損傷的起始階段發(fā)揮重要作用,而機體因素決定了個體對毒性損傷和損傷修復(fù)的反應(yīng)。

    3.國內(nèi)外對DILI的重視

    2003年美國創(chuàng)立了DILI協(xié)作網(wǎng)絡(luò)(DILIN),2004年啟動了DILIN前瞻性研究(DILIN-PS),2012年發(fā)布了Liver-Tox網(wǎng)站(http://www.livertox.nih.gov),2014年美國胃腸病學(xué)會(ACG)基于有限證據(jù)出臺了全球**針對特異質(zhì)型DILI(IDILI)的臨床指南。在我國,也于2014年發(fā)布了中國HepaTox網(wǎng)站(http://www.hepatox.org)。LiverTox和HepaTox網(wǎng)站分別記錄了近700種和400余種常見藥物的肝損傷信息,為臨床醫(yī)生慎重處方具有潛在肝毒性的藥物及評估其風(fēng)險和收益提供了重要依據(jù)。

    4.因DILI撤市的藥物代表“溴芬酸、曲格列酮”

    藥物的肝臟毒性是FDA將已批準的藥物撤出市場的*常見原因。在美國,約有50%的急性肝衰竭病例正是由于藥物的肝毒性導(dǎo)致的。在眾多撤市藥物中,因嚴重的肝毒性而被美國FDA要求撤市的“代表藥物”,莫過于溴芬酸和曲格列酮,而這兩種藥物的肝毒性在FDA批準其上市前的研究階段并沒有被發(fā)現(xiàn)。

    溴芬酸是一種非甾體類抗炎藥,于1997年問世,主要用于整形外科手術(shù)中的鎮(zhèn)痛。眾所周知,非甾體類抗炎藥都會有不同程度的肝臟毒性。因此,F(xiàn)DA規(guī)定的溴芬酸的使用時間為10天或更短。但是,在批準上市后,該藥的使用時間被明顯**了。因此,溴芬酸剛上市沒多久,就出現(xiàn)了50多名因溴芬酸所致的肝毒性患者,*終該藥在1998年被迫從市場撤出。

    曲格列酮是一種2型糖尿病治療藥物,也是在1997年被FDA批準上市的。在臨床研究階段,研究人員就觀察到了曲格列酮引起的血清轉(zhuǎn)氨酶一過性升高的現(xiàn)象,甚至偶爾會超過正常上限的8倍,當時并沒有觀察到肝臟衰竭的病例。而在該藥上市后,很快就出現(xiàn)了嚴重甚至是致命性的肝損傷事件。但是,與溴芬酸不同,在報告出現(xiàn)嚴重病例后,曲格列酮并沒有被馬上撤出市場,原因主要是當時認為其治療價值超過了藥物所致的不良反應(yīng)影響。后來,盡管強調(diào)了在用藥期間應(yīng)每月檢查1次轉(zhuǎn)氨酶,但還是陸續(xù)出現(xiàn)多名嚴重肝損傷的病例。隨著1999年兩種新替代化合物的出現(xiàn),F(xiàn)DA在曲格列酮上市3年后將其撤出市場。

    5.“輕度”、“致”DILI的藥物都有哪些?

    目前,人們?nèi)粘I钪薪佑|的藥物及保健品已超過30000種,明確可以引起DILI的藥物超過1000種,我國1995~2006引起DILI的藥物比例為:中藥37.74%,合成抗菌藥17.22%,心血管系統(tǒng)藥物6.26%,抗結(jié)核藥5.74%,抗生素5.04%,免疫抑制劑0.87%。西方國家DILI排名前三的藥物類型為抗生素、中草藥和膳食補充劑。

    6.小結(jié)

    正所謂“是藥三分毒”,藥物在產(chǎn)生治療和預(yù)防作用的同時,難免存在一些不希望存在的不良反應(yīng)。不過,一種藥物的上市,大都經(jīng)過了千難萬阻的考驗,以及消耗了大把的資金,而藥物在上市后被發(fā)現(xiàn)如藥物性肝損傷這種嚴重的不良反應(yīng),又怎能不讓人抓狂!所以,只有對自己手中的藥物,研究的足夠透徹,才能將這種上市后被迫撤市的風(fēng)險降至*低,才能消除這種因*后關(guān)頭遭遇失敗而帶來的惋惜!


    責任編輯:趙帥超 m.mjwave.cn 2017-2-21 13:47:17

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本文標簽: 藥物性肝損傷
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