解毒疏絡(luò)法對肺癌放療免疫功能影響的臨床研究

添加日期：2010年5月6日 閱讀：1288

      目前,在我國超過80%的肺癌患者就診時已屬晚期。放療在縮小腫瘤的同時,其嚴(yán)重的毒副反應(yīng)常使患者的免疫功能受到嚴(yán)重打擊。以往過分強(qiáng)調(diào)瘤體的反應(yīng),而忽視了免疫狀況的變化,往往導(dǎo)致生活質(zhì)量的下降甚至反復(fù)。隨著WHO健康新概念的提出和醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變,生活質(zhì)量的研究在腫瘤學(xué)領(lǐng)域越來越受到重視,成為衡量和評價療效的重要指標(biāo)之一[1]。筆者以往的研究表明解毒疏絡(luò)法有一定的預(yù)防放射性肺損傷的作用[2],在此基礎(chǔ)上筆者進(jìn)一步觀察了其對放療毒副作用的影響,現(xiàn)總結(jié)如下,以供參考。
　　
　　1臨床資料
　　
　　111診斷及納入標(biāo)準(zhǔn)所有納入試驗的患者均須符合以下標(biāo)準(zhǔn)[3]:①病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確認(rèn)為胸部惡性腫瘤,需要行胸部放射治療。②觀察病變大小可作為療效評價。③為狀態(tài)評分(KPS)>60分。④預(yù)料生存期>3個月。⑤初次放療。⑥無嚴(yán)重肝腎功能損害。
　　
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　　112排除標(biāo)準(zhǔn)①伴有嚴(yán)重的并發(fā)癥。②伴有其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病需要�？浦委熣摺＂刍加芯�神系統(tǒng)疾病。④合并肺結(jié)核及其他感染性疾病。⑤依從性差。
　　
　　113剔除標(biāo)準(zhǔn)有以下情況之一者應(yīng)退出:①實驗過程中出現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)疾病或病情急劇惡化需采取緊急處理措施。②因病情需要暫停放療和(或)轉(zhuǎn)做其他治療、未完成治療的。③因各種原因未完成量表填寫。
　　
　　114一般資料所有患者均為2004年1月-2006年12月在武警浙江省總隊杭州醫(yī)院的住院患者。按隨機(jī)數(shù)字表將患者分為兩組。在入組本實驗前均簽有知情同意書。其中單純放療組(對照組)53例,男35例,女18例;年齡42～75歲,平均(5713±517)歲;病程1～5個月,平均(218±017)個月。小細(xì)胞未分化癌18例,腺癌14例,鱗癌21例。II期11例,Ⅲ期29例,Ⅳ期13例。中央型肺癌38例,周圍型肺癌15例。
　　
　　有吸煙史42例,無吸煙史11例。吸煙量200～1200支/年,平均52719支/年。合并慢性阻塞性肺疾病31例,平均病程1317年。放療前接受手術(shù)22例,接受化療26例,平均化療213次。放療加解毒疏絡(luò)法組(治療組)55例,男39例,女16例;年齡45～73歲,平均(5818±613)歲;病程1～6個月,平均(219±018)個月。小細(xì)胞未分化癌18例,腺癌13例,鱗癌24例。
　　
　�、蚱�11例,Ⅲ期30例,Ⅳ期14例。中央型肺癌39例,周圍型肺癌16例。有吸煙史39例,無吸煙史16例;吸煙量250～1100支/年,平均53413支/年。合并慢性阻塞性肺疾病34例,平均病程1413年。放療前接受手術(shù)20例,接受化療27例,平均化療214次。兩組患者一般資料及血象、肝腎功能、免疫功能、中醫(yī)癥狀評分無顯著性差異(P>0105),具有可比性。
　　
　　2方法
　　
　　211治療方法兩組患者均采用放射治療,自放療開始均采用前后等中心對穿照射,體模固定,6MVX線,2Gy/次,1次/天,5天/周。治療靶區(qū)為病灶、縱隔、肺門,照射DT:40Gy后改為前后斜野等中心避開脊髓,僅照射累及區(qū),脊髓受量不超過45Gy,腫瘤量追加至DT:60～70Gy。對照組照射面積120cm2以下14例,120cm2以上29例,平均照射面積23812cm2,平均總劑量645314Gy,平均治療4115天。治療組照射面積120cm2以下13例,120cm2以上32例,平均照射面積24412cm2,平均總劑量642719Gy,平均治療3918天。兩組資料腫瘤治療量、照射面積、平均照射面積、平均總劑量、平均治療經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理無顯著性差異(P>0105)。
　　
　　治療組在放療的同時使用解毒疏絡(luò)法治療。方藥組成:連翹12g,葛根15g,柴胡9g,當(dāng)歸12g,生地21g,赤芍9g,桃仁12g,紅花12g,枳殼9g,延胡索12g,香附12g,白芍15g,三七15g,青皮6g,甘草6g組成(每劑中藥用冷水300mL,浸泡30min,煎25min,取汁100mL。
　　
　　再加水200mL,煎20min,取汁100mL,混合后口服,每次100mL。由醫(yī)院制劑室統(tǒng)一煎煮,真空包裝,每日2次,于兩餐之間溫服,連續(xù)治療28天為1療程)。
　　
　　212觀察指標(biāo)及方法①放療前1天,放療結(jié)束后4周檢測T細(xì)胞亞群(CD3、CD4、CD8、CD4/CD8)NK細(xì)胞等指標(biāo),采用流式細(xì)胞術(shù)測定,使用美國Coulter公司EPICS-XL流式細(xì)胞儀。按臨床標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。②放療前1天,放療結(jié)束后4周采用放射免疫分析法檢測外周血免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)。③放療前1天,放療結(jié)束后4周采用美國Sigma公司ELISA試劑盒檢測TGF-β1、IL-2、IL-10。④每放療前1天,放療結(jié)束后4周,采用歐洲癌癥研究與治療協(xié)會(EORTC)LC13肺癌特異量表評價患者生活質(zhì)量。分為4個量級,“沒有”記為0分,“有一點”為1分,“有一些”為2分,“非常多”為3分。
　　
　　213安全性評價實驗室檢測指標(biāo)與臨床癥狀(包括血、尿、糞常規(guī)化驗,肝、腎功能檢查,電解質(zhì)檢查及心電圖等)。按照《藥品不良反應(yīng)檢測管理辦法(試行)》[4]的要求觀察和分析臨床試驗中所出現(xiàn)的任何不良事件/不良反應(yīng)。
　　
　　214統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS1115軟件,計數(shù)資料用χ2檢驗,計量資料用�x±s表示,應(yīng)用t檢驗分析。
　　
　　3結(jié)果
　　
　　311兩組患者T細(xì)胞亞群NK細(xì)胞比較見表1。
　　
　　治療組CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、NK細(xì)胞治療前后比較無顯著性差異(P>0105),而對照組放療后CD3、CD4、CD4/CD8、NK細(xì)胞上述指標(biāo)均有下降,CD8上升,比較有顯著性差異(P<0105),兩組間比較比較,CD3、CD4、CD4/CD8、NK細(xì)胞治療組均高于對照組,CD8治療組低于對照組。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理有顯著性差異(P<0105),說明解毒疏絡(luò)法有一定的細(xì)胞免疫保護(hù)作用。
　　
　　312兩組患者外周血免疫球蛋白比較見表2。治療組IgA、IgG、IgM治療前后比較無顯著性差異(P>0105),而對照組放療后上述指標(biāo)均有下降,比較有顯著性差異(P<0105),兩組間比較比較,治療組均高于對照組,經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理有顯著性差異(P<0105),說明解毒疏絡(luò)法有一定的體液免疫保護(hù)作用。
　　
　　對照組治療后TGF-β1、IL-10指標(biāo)均有上升,比較有顯著性差異(P<0105),治療組治療前后比較無顯著性差異(P>0105),兩組間比較比較,對照組均高于治療組,治療組治療后IL-2上升,比較有顯著性差異(P<0105),對照組治療前后比較無顯著性差異(P>0105),兩組間比較,治療組高于對照組,經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理有顯著性差異(P<0105),說明解毒疏絡(luò)法有一定的恢復(fù)機(jī)體免疫監(jiān)視作用。314兩組患者肺癌特異性量表積分比較見表4。治療組肺癌特異量表積分低于對照組,有顯著性差異(P<0105)。說明解毒疏絡(luò)法能改善生活質(zhì)量。
　　
　　315不良反應(yīng)在本臨床試驗中,未見因服中藥引起的血、尿、糞常規(guī)及肝、腎功能、心電圖等方面的異常,也無過敏現(xiàn)象發(fā)生。治療組患者有1例出現(xiàn)惡心嘔吐,未經(jīng)臨床處理,癥狀自行緩解,隨訪無異常。
　　
　　4討論
　　
　　放療作為肺癌的主要治療手段之一,為了提高療效,必須加大放射治療劑量來提高射線對腫瘤細(xì)胞的殺傷。而由于大多有鄰近的轉(zhuǎn)移與侵潤,需要進(jìn)行大野放射治療,也增加了正常組織損傷的可能性,其毒副作用對機(jī)體免疫功能造成了較為嚴(yán)重的打擊,直接導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低,免疫監(jiān)視功能下降,造成病情反復(fù)。如何有效減輕放療帶來的免疫損傷,是提高肺癌患者生活質(zhì)量,延緩病程進(jìn)展,提高生存率的關(guān)鍵之一。但目前尚未有滿意藥物應(yīng)用于臨床[5]。
　　中醫(yī)認(rèn)為放射線為熱毒之外邪,熱毒攻伐人體主要造成氣陰耗損、甚至氣血瘀阻。正虛邪入,熱邪襲肺,灼津成痰,導(dǎo)致痰熱內(nèi)壅,久病成瘀,絡(luò)脈瘀阻而正氣不足,此為放療毒副作用的中醫(yī)病因病機(jī)。在整體表現(xiàn)為免疫功能下降。具體熱毒犯肺,致肺失清肅,見咳、喘、胸悶、氣短、口干咽燥、舌紅脈細(xì)等主癥。葉天士云:“經(jīng)年宿病,病必在絡(luò)”,本病以毒瘀膠結(jié)、津枯液涸為本,久病不愈,則病邪深入臟腑、經(jīng)絡(luò),暗耗陰津,閉阻經(jīng)脈,五臟氣機(jī)紊亂,升降無序,津液運(yùn)行失調(diào),敷布失常,臟腑諸竅失于濡潤。針對患者熱毒攻伐、經(jīng)絡(luò)阻滯之特點,使用解毒疏絡(luò)法減輕其毒副作用。方中連翹、葛根、柴胡、甘草清熱解毒,生地清熱涼血,當(dāng)歸、赤芍、桃仁、紅花**活血。氣為血帥,氣行血行,故復(fù)佐枳殼、延胡索、香附、白芍、三七、青皮理氣,以助**之力。
　　
　　現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實,細(xì)胞免疫功能受抑是肺癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、反復(fù)的重要原因。機(jī)體的體液、細(xì)胞免疫是抗惡性腫瘤免疫監(jiān)視系統(tǒng)中的主要功能細(xì)胞。肺癌細(xì)胞常分泌一些體液性或可溶性因子,故在肺癌病程中,常表現(xiàn)出免疫抑制[6]。TGF-β1是*有效的免疫抑制因子,它能參與**免疫、獲得性免疫的免疫細(xì)胞增殖、活化與分化,能封閉由細(xì)胞因子啟動的信號傳導(dǎo)途徑。*近研究發(fā)現(xiàn):它可阻止腫瘤浸潤向引流淋巴結(jié)遷移,影響其抗原呈遞作用,使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。IL-10也是一種免疫抑制因子,可阻止抗原呈遞細(xì)胞在腫瘤組織的浸潤、分化、成熟及對抗原的趨化反應(yīng),加重免疫抑制狀態(tài)。IL-2是體內(nèi)*重要的*強(qiáng)有力的T細(xì)胞生長因子,是保障機(jī)體正常免疫功能的關(guān)鍵環(huán)節(jié),是機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的網(wǎng)絡(luò)中心。
　　
　　觀察結(jié)果顯示:解毒疏絡(luò)法可改善肺癌放療患者的生活質(zhì)量,治療后T細(xì)胞因子中CD3、CD4、CD4/CD8升高,CD8下降。外周血免疫球蛋白IgA、IgG、IgM升高。IL-2活性增高,TGF-β1、IL-10的表達(dá)下調(diào),可見解毒疏絡(luò)法多途徑地干預(yù)了患者免疫功能,部分恢復(fù)了免疫監(jiān)視作用,說明該方法有較確切的、良好的免疫增強(qiáng)作用,值得進(jìn)一步充分觀察并詳細(xì)探討其機(jī)理。
        責(zé)任編輯：小徐     m.mjwave.cn    2010-5-6 9:40:37

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