CFDA：糖尿病全營養(yǎng)配方臨床試驗指導(dǎo)原則

添加日期：2017年12月15日 閱讀：2450

特醫(yī)食品是2016年國家重點推動的大健康品項，其兼具藥品的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性和營養(yǎng)食品的市場擴(kuò)張性，且與OTC共享營銷資源，藥企具有開發(fā)特醫(yī)食品的專業(yè)優(yōu)勢，關(guān)鍵是如何邁出第*步——建立產(chǎn)品研發(fā)系統(tǒng)。



特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗指導(dǎo)原則

(糖尿病全營養(yǎng)配方)征求意見稿

使用原則

本指導(dǎo)原則適用于10歲以上糖尿病患者特定全營養(yǎng)配方食品臨床試驗。

本指導(dǎo)原則主要包括臨床試驗的試驗?zāi)康�、受試者選擇、退出和終止標(biāo)準(zhǔn)、試驗樣品要求、試驗方案設(shè)計、觀察指標(biāo)、結(jié)果判定、數(shù)據(jù)統(tǒng)計與管理等，為糖尿病全營養(yǎng)配方食品的臨床試驗設(shè)計、實施、評價提供指導(dǎo)。

本指導(dǎo)原則是糖尿病全營養(yǎng)配方食品臨床試驗研究時需要考慮的一般性原則，供各方參考。除《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品注冊管理辦法》《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(試行)》等相關(guān)法規(guī)文件中所規(guī)定的，不要求申請人必須強(qiáng)制執(zhí)行。如果申請人根據(jù)所申請注冊糖尿病全營養(yǎng)配方食品的產(chǎn)品配方、營養(yǎng)特點、特殊醫(yī)學(xué)臨床效果和前期研究基礎(chǔ)，提出超出本指導(dǎo)原則的研究設(shè)計，并且能夠有充分的科學(xué)依據(jù)說明其科學(xué)性和合理性，同樣可進(jìn)行臨床試驗研究并獲得認(rèn)可。

一、試驗?zāi)康?

糖尿病全營養(yǎng)配方食品是為滿足糖尿病患者對營養(yǎng)素或膳食的特殊需要，專門加工配制而成的食品。產(chǎn)品配方特點是在相應(yīng)年齡段全營養(yǎng)配方食品基礎(chǔ)上，依據(jù)糖尿病的病理生理特點，對營養(yǎng)素的特殊需要適當(dāng)調(diào)整，可以作為單一營養(yǎng)來源滿足糖尿病患者的營養(yǎng)需求。試驗?zāi)康闹饕�是�?

(一)安全性研究

主要識別產(chǎn)品使用過程中由產(chǎn)品本身及置營養(yǎng)管等造成的不良反應(yīng)，以及產(chǎn)品和(或)相關(guān)的其他不良事件或嚴(yán)重不良事件。

(二)營養(yǎng)充足性研究

驗證產(chǎn)品是否能為糖尿病患者提供合理、有效的營養(yǎng)素，維持良好的代謝狀況或生活質(zhì)量，維持人體所需各種營養(yǎng)成分的平衡。臨床研究重點觀察糖尿病患者體重、血液學(xué)營養(yǎng)指標(biāo)或機(jī)體成分的改善。

(三)特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果研究

證實產(chǎn)品能滿足糖尿病患者對營養(yǎng)素的特殊需求，有利于血糖控制，和(或)改善胰島素抵抗等代謝紊亂等。

二、受試者選擇

(一)入選標(biāo)準(zhǔn)

糖尿病全營養(yǎng)配方食品對不同類型、不同代謝狀況糖尿病患者的作用可能不同。應(yīng)根據(jù)臨床研究目選擇合適的受試人群。為更好明確試驗用樣品的營養(yǎng)作用和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果，在同一臨床研究中應(yīng)盡可能納入相同類型的患者。建議受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)為：

(1)年齡10歲以上，男女及民族不限;(2)符合現(xiàn)行世界衛(wèi)生組織WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有醫(yī)學(xué)營養(yǎng)需求的糖尿病患者;(3)可耐受腸內(nèi)營養(yǎng)者;(4)簽署知情同意書。

(二)排除標(biāo)準(zhǔn)

符合下列任何情形，均排除進(jìn)入試驗。(1)不能耐受腸內(nèi)營養(yǎng)的患者;(2)有嚴(yán)重影響試驗用樣品消化吸收疾病的患者;(3)有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙、神智障礙、惡液質(zhì)等疾病的患者;(4)正在使用其它可能影響試驗效果的營養(yǎng)制劑的患者;(5)研究者認(rèn)為其它不適于參加本研究的患者;(6)未簽署知情同意書。

三、退出和中止標(biāo)準(zhǔn)

(一)退出標(biāo)準(zhǔn)

(1)出現(xiàn)試驗前事件或不良事件(AE)的患者;(2)嚴(yán)重違背研究方案的患者;(3)失訪的患者;(4)撤回知情同意書的患者;(5)研究終止;(6)研究者認(rèn)為受試者未能從研究中獲益，以及繼續(xù)參加研究將導(dǎo)致受試者面臨不可接受的風(fēng)險;(7)其他需要退出的情形。

(二)中止標(biāo)準(zhǔn)

(1)試驗過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件;(2)試驗中發(fā)現(xiàn)試驗方案有重大失誤，難以評價研究效應(yīng);(3)試驗方案在實施中發(fā)生重大偏差，再繼續(xù)下去，難以評價研究效果;(4)試驗中研究者發(fā)現(xiàn)效果太差，甚至無效，不具有臨床價值;(5)申辦者要求中止(如經(jīng)費原因、管理原因等);(6)其他需要中止的情形。

四、試驗樣品要求

(一)試驗用樣品

擬申請注冊的糖尿病全營養(yǎng)配方食品。

(二)對照樣品

已獲批準(zhǔn)注冊的糖尿病全營養(yǎng)配方食品，或已獲批準(zhǔn)注冊的全營養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別腸內(nèi)營養(yǎng)制劑。

五、試驗方案設(shè)計

(一)試驗方法

應(yīng)當(dāng)采用隨機(jī)對照試驗，并采用盲法進(jìn)行試驗。如采用其他試驗設(shè)計，需提供無法實施隨機(jī)對照試驗的原因、試驗的科學(xué)程度和研究控制條件等依據(jù)。依據(jù)對照樣品的選擇，采用優(yōu)效或非劣性檢驗。

(二)試驗分組

按照隨機(jī)分組原則分配入試驗組與對照組。試驗組和對照組有效例數(shù)原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。具體病例數(shù)應(yīng)根據(jù)臨床研究的主要研究終點選擇合適的統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行估算。

(三)試驗周期

以改善血糖指標(biāo)作為首要終點時，可全量應(yīng)用試驗樣品，試驗周期不少于**;以改善血糖指標(biāo)或改善胰島素抵抗等代謝紊亂指標(biāo)為首要終點時，可部分量應(yīng)用試驗樣品，試驗周期不少于4周。

(四)給食量和給食途徑

1.改善血糖指標(biāo)：成人總能量25~30kcal/kg.d，如果肥胖或消瘦者應(yīng)適當(dāng)調(diào)整能量系數(shù);兒童和青少年糖尿病或妊娠期糖尿病患者也應(yīng)在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)(醫(yī))師指導(dǎo)下確定推薦攝入量。采用口服或管飼。管飼可采用重力滴注或腸內(nèi)營養(yǎng)輸注泵泵入。每日總能量**由試驗樣品提供。

2.改善血糖指標(biāo)或改善胰島素抵抗等代謝紊亂：成人總能量25~30kcal/kg.d，如果肥胖或消瘦者應(yīng)適當(dāng)調(diào)整能量系數(shù);兒童和青少年糖尿病或妊娠期糖尿病患者也應(yīng)在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)(醫(yī))師指導(dǎo)下確定推薦攝入量。采用口服或管飼。每日可有部分能量由試驗樣品提供，成人攝入能量應(yīng)在8~10kcal/kg.d或以上;剩余能量應(yīng)在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)師指導(dǎo)下，依據(jù)國家衛(wèi)生計生委發(fā)布的《成人糖尿病患者膳食指導(dǎo)》推薦原則，設(shè)定營養(yǎng)素攝入標(biāo)準(zhǔn)。在試驗過程中要求記錄膳食攝入量，保持可比性。

研究期間，試驗組和對照組用藥應(yīng)具有可比性。

六、觀察指標(biāo)

(一)安全性指標(biāo)

(1)胃腸道發(fā)生腹脹、腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐等癥狀的次數(shù)。(2)發(fā)生感染性并發(fā)癥(吸入性肺炎、腹膜炎、鼻竇炎等)以及導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥(鼻咽部黏膜損傷、喂養(yǎng)管堵塞等)的次數(shù)。(3)發(fā)生其他與產(chǎn)品相關(guān)/可能相關(guān)的不良事件或嚴(yán)重不良事件的次數(shù)。(4)監(jiān)測基本生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝、腎、血脂等生化指標(biāo)。

(二)營養(yǎng)充足性指標(biāo)

試驗前后體重、體質(zhì)指數(shù)、體成分、血清內(nèi)臟蛋白、血紅蛋白等指標(biāo)，以及其他國際公認(rèn)的營養(yǎng)學(xué)評價指標(biāo)。

(三)特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果指標(biāo)

1.血糖相關(guān)指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項，(1)使用試驗樣品后2或3小時內(nèi)血糖曲線下面積;(2)使用試驗樣品過程中，任選2～4小時血糖曲線下面積;(3)血糖波動;(4)峰值血糖值;(5)空腹血糖或餐后血糖;(6)糖化白蛋白;(7)血1,5-脫水山梨醇(1,5-AG);(8)糖化血紅蛋白(HbA1c);(9)低血糖事件發(fā)生。

檢測方法：多點多次血糖監(jiān)測或24h動態(tài)血糖檢測或等量碳水化合物攝入后負(fù)荷實驗;血清學(xué)檢測。

2.血糖相關(guān)指標(biāo)或胰島素抵抗等代謝相關(guān)指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項，(1)糖化白蛋白;(2)血1,5-脫水山梨醇(1,5-AG);(3)糖化血紅蛋白(HbA1c);(4)低血糖事件發(fā)生;(5)體重控制、體成分(體脂比)、小腿圍、腰圍、腰臀比;(6)胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)，包含HOMA指數(shù)、血脂等。

檢測方法：血清學(xué)檢測或人體測量。

另外，患者生活質(zhì)量和依從性的評價可以采用其他國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。

七、結(jié)果判定

如與全營養(yǎng)配方食品對照，當(dāng)試驗用產(chǎn)品滿足安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于全營養(yǎng)配方食品，且營養(yǎng)充足性或特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果至少有一項指標(biāo)優(yōu)于全營養(yǎng)配方食品時，考慮此產(chǎn)品可作為糖尿病全營養(yǎng)配方食品。

如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊的糖尿病全營養(yǎng)配方食品或腸內(nèi)營養(yǎng)制劑對照，當(dāng)試驗用樣品滿足安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于對照樣品時，考慮此產(chǎn)品可作為糖尿病全營養(yǎng)配方食品。

(一)安全性判定

滿足以下所有條件可判定安全：胃腸道反應(yīng)、感染性并發(fā)癥、導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥、與產(chǎn)品相關(guān)/可能相關(guān)的不良事件或嚴(yán)重不良事件以及監(jiān)測生命體征等不劣于對照組。

(二)營養(yǎng)充足性判定

試驗組和對照組相比，當(dāng)體重或體成分維持或改善，試驗前后內(nèi)臟蛋白和血紅蛋白水平提升程度均不劣于對照組時，判定營養(yǎng)充足性不劣于對照組;當(dāng)以上指標(biāo)中至少有一項改善程度優(yōu)于對照組而其他指標(biāo)不劣于對照組時判定營養(yǎng)充足性優(yōu)于對照組。

(三)特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定

特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定主要考慮以下指標(biāo)：(1)血糖相關(guān)指標(biāo);(2)代謝相關(guān)指標(biāo);(3)生活質(zhì)量;(4)依從性。

判定原則如下：當(dāng)上述(1)(2)(3)(4)四個指標(biāo)均不劣于對照組，則判定臨床效果不劣于對照組;當(dāng)(1)(2)至少有一項優(yōu)于對照組而其他指標(biāo)不劣于對照組時，判定臨床效果優(yōu)于對照組。

八、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析

參照《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(試行)》有關(guān)內(nèi)容執(zhí)行。

國家食藥總局官網(wǎng)(2017.12.13)

責(zé)任編輯：芳芳    m.mjwave.cn    2017-12-15 13:28:43

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