細(xì)胞治療類產(chǎn)品可按藥品進行注冊上市

添加日期：2017年11月1日 閱讀：1809

為貫徹落實中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(廳字〔2017〕42號)和《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》(國發(fā)〔2015〕44號)，國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織對《藥品注冊管理辦法》進行了修訂，起草了《藥品注冊管理辦法(修訂稿)》，現(xiàn)向社會公開征求意見。請于2017年11月25日前將有關(guān)意見以電子郵件形式反饋至國家食品藥品監(jiān)督管理總局(藥品化妝品注冊管理司)。



附件：藥品注冊管理辦法(修訂稿)

生物制品注冊分類和申報資料要求(試行)

生物制品是指以微生物、細(xì)胞、動物或人源組織和體液等為起始原材料，用生物學(xué)技術(shù)制成，用于預(yù)防、治療和診斷人類疾病的制劑，如疫苗、血液制品、生物技術(shù)藥物、微生態(tài)制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、診斷制品等。

為便于生物制品注冊申報和管理，將生物制品分為預(yù)防性生物制品和治療性生物制品兩類。預(yù)防用生物制品是指用于傳染病或其他疾病預(yù)防的細(xì)菌性疫苗、病毒性疫苗、類毒素等人用生物制品。

細(xì)胞治療類產(chǎn)品可以按藥報：治療用生物制品是指采用不同表達系統(tǒng)的工程細(xì)胞(如細(xì)菌、酵母、昆蟲、植物和哺乳動物細(xì)胞)所制備的蛋白質(zhì)、多肽及其衍生物，包括細(xì)胞因子、纖維蛋白溶解酶原激活因子、重組血漿因子、生長因子、融合蛋白、酶、受體、激素和單克隆抗體等;也包括從人或者動物組織提取的單組分的內(nèi)源性蛋白;以及基因治療產(chǎn)品、變態(tài)反應(yīng)原制品、由人或動物的組織或者體液提取或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品、微生態(tài)制品等生物制品。申請人欲將細(xì)胞治療類產(chǎn)品按藥品進行注冊上市的，可按治療用生物制品相應(yīng)類別要求進行申報。

按照藥品管理的體外診斷試劑，包括用于血源篩查的體外診斷試劑和采用放射性核素標(biāo)記的體外診斷試劑。

申請人欲將細(xì)胞治療類產(chǎn)品按藥品進行注冊上市的，可按治療用生物制品相應(yīng)類別要求進行申報。

對于治療用疫苗產(chǎn)品，申請人可根據(jù)產(chǎn)品主要用途自行選擇按預(yù)防用或治療用生物制品進行申報。審評部門將依據(jù)申請人的申請，按照相應(yīng)類別的技術(shù)要求進行技術(shù)審評。

第二部分 治療用生物制品

一、注冊分類

按照產(chǎn)品成熟度不同，將治療用生物制品分為以下五個類別：

1類：新型生物制品：指未在境內(nèi)外上市的全新治療用生物制品。由已上市的治療用生物制品成分組成的新復(fù)方制劑，在境內(nèi)外已上市制品基礎(chǔ)上，改變氨基酸序列、改變蛋白質(zhì)高級結(jié)構(gòu)和多聚體形態(tài)的，改變翻譯后修飾，或者對產(chǎn)物進行化學(xué)修飾(包括PEG化偶聯(lián)修飾等)的，應(yīng)當(dāng)按照注冊分類1類申報。

全新的基因治療和細(xì)胞治療類生物制品(例如創(chuàng)新機理、新載體、新靶細(xì)胞等)，應(yīng)當(dāng)按照注冊分類1類申報。

2類：改良型生物制品：指在境內(nèi)外已上市制品基礎(chǔ)上，對其制劑水平的結(jié)構(gòu)(如影響釋放和生物利用度的粒徑及其分布、包合、聚合結(jié)晶等制劑技術(shù)產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)改變)劑型、處方工藝、給藥途徑等進行優(yōu)化，對適應(yīng)癥進行增加、優(yōu)化或者用藥人群的增加(如增加兒童、老年人用藥人群);或者**采用DNA重組技術(shù)制備的制品(例如以重組技術(shù)替代合成技術(shù)、生物組織提取技術(shù)等)、與境內(nèi)外已上市制品制備方法不同的制品(例如采用不同表達體系、宿主細(xì)胞等)。

在境內(nèi)外已上市制品基礎(chǔ)上進行改進的基因治療和細(xì)胞治療類生物制品，應(yīng)當(dāng)按照注冊分類2類申報。

除了兒童用藥的外推之外，改良型新生物制品應(yīng)當(dāng)具有明顯臨床優(yōu)勢，或者對制品的安全性、質(zhì)量控制方面有顯著的改進。

3類：境外上市、境內(nèi)未上市的生物制品：若原研藥/參照藥僅在境外上市，申請人按生物類似藥研發(fā)的生物制品可按此類別申報臨床試驗申請;不能按生物類似藥技術(shù)要求進行研制申報的，申請人應(yīng)根據(jù)制品情況按照注冊分類1類或者2類申報臨床試驗申請。

原則上，注冊分類3的生物制品應(yīng)當(dāng)在其原研藥/參照藥獲得境內(nèi)臨床試驗批準(zhǔn)后方可開展臨床試驗。完成臨床試驗后，根據(jù)當(dāng)時情勢按照適宜的注冊分類提交上市申請。

4類：境內(nèi)已上市的生物制品。

4.1生物類似藥;

4.2不能按生物類似藥技術(shù)要求進行研制申報的生物制品。

5類：進口生物制品：

根據(jù)其成熟程序分為上述同樣4種情形。

3.2.S.2.3.2.工程細(xì)胞(菌)(名稱，生產(chǎn)廠)

提供工程細(xì)胞(菌)的建立和鑒定的研究資料。

(1)目的基因：

采用基因重組技術(shù)表達的蛋白，需說明目的基因的來源、設(shè)計、優(yōu)化及合理依據(jù)，提供目的基因的核苷酸序列(包括對應(yīng)的氨基酸序列)、克隆方法和鑒定結(jié)果。

如對已上市產(chǎn)品或**物質(zhì)的基因進行改構(gòu)或突變，應(yīng)結(jié)合對產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和功能的影響進行說明。

如目的基因通過免疫動物親代細(xì)胞獲得，應(yīng)提供免疫原(包括來源、性質(zhì)、種系)、免疫動物、免疫方式、雜交瘤細(xì)胞制備、單克隆篩選、人源化改造等研究資料。

測序圖譜見3.2.R.8.X.。

(2)表達載體：

提供表達載體的名稱、來源、結(jié)構(gòu)和遺傳特性。如對表達載體進行基因操作，應(yīng)評估引入輔助基因(如GFP)的表達調(diào)控狀態(tài)、表達產(chǎn)物殘留量、以及對制品安全性和有效性的潛在影響等。

(3)重組質(zhì)粒的構(gòu)建：

提供重組表達質(zhì)粒構(gòu)建、克隆篩選方法和酶切鑒定結(jié)果，插入基因和表達載體兩側(cè)端控制區(qū)的核苷酸序列和測序彩圖，比較說明測序結(jié)果是否符合設(shè)計(理論)序列。對于細(xì)胞治療或基因治療所用病毒載體，應(yīng)參考有關(guān)指導(dǎo)原則進行潛在的安全性評估，并提供研究資料(在 3.2.A.2.中提供詳細(xì)信息)。

3.2.A.2.外源因子安全性評價

(名稱，劑型，生產(chǎn)廠)

應(yīng)提供關(guān)于外源因子潛在污染的風(fēng)險評估信息。

非病毒外源因子，提供避免和控制非病毒外源因子的詳細(xì)信息。例如原材料和輔料的認(rèn)證和/或檢測，必要情況下對生產(chǎn)工藝的控制。

病毒性外源因子，提供病毒安全性評價研究的詳細(xì)信息。病毒評價研究應(yīng)當(dāng)證明生產(chǎn)中使用的物料是安全的，并且在生產(chǎn)中用于檢測，評價和消除潛在風(fēng)險的措施是適當(dāng)?shù)摹?

生物源性物料：

應(yīng)提供評價動物源性或者人源性(生物體液，組織，器官，細(xì)胞系)物料的病毒學(xué)安全性的必要信息(見3.2.S.2.3.和3.2.P.4.5.)中相關(guān)信息)。對于細(xì)胞系，應(yīng)提供其選擇、檢測、對細(xì)胞的潛在病毒污染安全性評估以及細(xì)胞庫的病毒確認(rèn)的信息(見3.2.S.2.3.中相關(guān)信息)。

適當(dāng)生產(chǎn)階段的檢驗：

應(yīng)該論證在生產(chǎn)中(例如：細(xì)胞培養(yǎng)基、未處理細(xì)胞培養(yǎng)液或病毒清除后檢測)進行的病毒檢測的選擇依據(jù)。如有必要，應(yīng)該包括檢測的類型，靈敏度和專屬性，并且應(yīng)當(dāng)包括檢測的頻率。檢測結(jié)果確認(rèn)，在適當(dāng)?shù)纳�產(chǎn)階段本品未被病毒污染(見 3.2.S.2.4. 和 3.2.P.3.4.中的相關(guān)信息)。

未處理細(xì)胞培養(yǎng)液的病毒檢測：

應(yīng)該提供未處理細(xì)胞培養(yǎng)液的病毒檢測結(jié)果。

病毒滅活/清除研究：

應(yīng)提供評估病毒滅活/清除和評估病毒滅活/清除研究的結(jié)果和評價的合理性和行動計劃。包括證明縮小規(guī)模與商業(yè)規(guī)模/臨床規(guī)模工藝相比具有可比的有效性;病毒滅活或者對生產(chǎn)設(shè)備和材料的病毒去除程序， 以及生產(chǎn)各步驟能夠去除病毒或者滅活病毒滅活的充分性(見 3.2.S.2.5和 3.2.P.3.5中的相關(guān)信息);評估特有的病毒清除/滅活工藝步驟對于活性產(chǎn)物的質(zhì)量影響。

(4)宿主細(xì)胞：

提供宿主細(xì)胞(菌)的名稱、來源、培養(yǎng)特性、生物學(xué)特性(基因型和表型)、傳代歷史(包括馴化過程)、檢定結(jié)果等，說明是否曾進行基因操作引入外源基因序列，如有改造需對突變、引入的基因或蛋白進行安全性評估。

(5)細(xì)胞株的構(gòu)建：

明確重組表達載體導(dǎo)入宿主細(xì)胞(菌)的方式以及克隆、篩選方法。分析載體在宿主細(xì)胞內(nèi)的狀態(tài)(是否整合到染色體內(nèi))、拷貝數(shù)以及宿主與載體結(jié)合后的遺傳穩(wěn)定性，啟動和控制克隆基因在宿主細(xì)胞中的表達所采用的方法及水平。應(yīng)對選定的工程細(xì)胞(菌)進行充分的目的基因全序列確認(rèn)，以保證用于編碼和表達目的產(chǎn)物的基因在初始核酸序列上的正確性。對選定的工程細(xì)胞(菌)株進行命名。

(6)其他：

轉(zhuǎn)基因動植物制品應(yīng)明確基因改造、胚胎篩選和育種等過程。細(xì)胞治療制品如經(jīng)過基因改造或誘導(dǎo)后，應(yīng)對細(xì)胞基因型和表型鑒定進行研究，并進行相關(guān)的維持性研究。

3.2.S.2.3.3.種子庫(名稱，生產(chǎn)廠)

提供種子庫的建立、檢定、保存及傳代穩(wěn)定性的研究資料。

? 種子庫的制備、管理和檢定應(yīng)符合現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》中“生物制品生產(chǎn)檢定用菌毒種管理規(guī)程”和“生物制品生產(chǎn)檢定用動物細(xì)胞基質(zhì)制備及檢定規(guī)程”等的相關(guān)要求。

?說明各級種子庫傳代方法、制備過程、建庫規(guī)模和限傳代次，明確各級種子庫的保存方法、地點、條件及預(yù)計使用壽命。

?提供全面系統(tǒng)的各級種子庫(包括代表臨床樣品或擬上市制品的生產(chǎn)終末細(xì)胞)的檢定報告，對于已知攜帶內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒等的細(xì)胞株，如CHO細(xì)胞等，則應(yīng)能證明在生產(chǎn)純化過程可使之滅活或清除(在 3.2.A.2.中提供詳細(xì)信息)。

?至少需提供主種子庫目的基因測序報告，確認(rèn)目的基因序列、啟動子和操縱子區(qū)域等相關(guān)元件編碼序列的正確性。

?對表達載體基因拷貝數(shù)、基因插人或缺失、整合位點數(shù)量等情況進行分析。

?基因治療和細(xì)胞治療所用的細(xì)胞為人體細(xì)胞時，細(xì)胞庫還需進行有關(guān)致病病毒等的檢定(在 3.2.A.2.中提供詳細(xì)信息)�；�因治療或細(xì)胞治療制劑中若使用病毒載體，至少建立二級毒種庫。需詳細(xì)描述各級病毒庫的來源、建立、克隆性、傳代、檢定和保存條件和方法。

?盡可能模擬實際生產(chǎn)條件(如去除選擇壓力)對種子庫進行連續(xù)傳代培養(yǎng)，分析種子庫生長特性(如生長、代謝、活率等)、遺傳特性(如基因拷貝數(shù)、核苷酸序列、單克隆性等)、蛋白表達(表達量、生物學(xué)活性、關(guān)鍵質(zhì)量屬性等)等穩(wěn)定性，評估是否支持未來規(guī)模生產(chǎn)過程中允許的*高細(xì)胞倍增數(shù)或傳代代次。應(yīng)關(guān)注傳代穩(wěn)定性研究中出現(xiàn)影響產(chǎn)品質(zhì)量改變或生產(chǎn)可行性的情況，如氨基酸序列改變、重要糖基化改變等。申報上市注冊時，正式的傳代穩(wěn)定性應(yīng)采用工作細(xì)胞庫模擬預(yù)期的上市工藝規(guī)模進行。

?如果使用目前認(rèn)知有限的特殊載體或細(xì)胞，需說明在人體應(yīng)用情況，并對其安全性和使用優(yōu)勢進行評估。

?采用轉(zhuǎn)基因動植物表達系統(tǒng)的制品，還應(yīng)進行保種方式的研究，并提供研究資料。

3.2.S.4.1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(名稱，生產(chǎn)廠)

應(yīng)根據(jù)測定方法驗證結(jié)果及對多批試制產(chǎn)品的檢定數(shù)據(jù)，用統(tǒng)計學(xué)方法分析確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以列表形式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括檢查項目、檢查方法、限度標(biāo)準(zhǔn)，如放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)的方法、限度不同，應(yīng)分別進行說明。原始圖譜見3.2.R.8.S.2.。

對于細(xì)胞治療制品，放行時如不能完成所有檢驗的，可考慮加強工藝過程中的樣品檢驗，將過程控制與放行檢驗相結(jié)合，通過過程控制簡化放行檢驗，以上操作應(yīng)經(jīng)過研究與驗證，并附有相應(yīng)的操作規(guī)范。鼓勵盡量在產(chǎn)品應(yīng)用前完成全部放行檢驗，當(dāng)有些放行檢驗結(jié)果可能后置時，應(yīng)對可能出現(xiàn)的檢測結(jié)果制定處置方案，必要時，留樣備查。

3.2.P.5.1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(名稱，劑型)

應(yīng)根據(jù)測定方法驗證結(jié)果及對多批試制產(chǎn)品的檢定數(shù)據(jù)，用統(tǒng)計學(xué)方法分析確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以列表形式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括檢查項目、檢查方法、限度標(biāo)準(zhǔn)，如放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)的方法、限度不同，應(yīng)分別進行說明。

對于細(xì)胞治療制品，放行時如不能完成所有檢驗的，可考慮加強工藝過程中的樣品檢驗，將過程控制與放行檢驗相結(jié)合，通過過程控制簡化放行檢驗，以上操作應(yīng)經(jīng)過研究與驗證，并附有相應(yīng)的操作規(guī)范。鼓勵盡量在產(chǎn)品應(yīng)用前完成全部放行檢驗，當(dāng)有些放行檢驗結(jié)果可能后置時，應(yīng)對可能出現(xiàn)的檢測結(jié)果制定處置方案，必要時，留樣備查。

3.2.P.5.5.雜質(zhì)分析(名稱，劑型)

產(chǎn)品相關(guān)物質(zhì)包括：聚體、降解產(chǎn)物、電荷異構(gòu)體、疏水性、翻譯后修飾相關(guān)變體等。對于化學(xué)偶聯(lián)修飾的制品，應(yīng)對游離修飾基團、非偶聯(lián)蛋白比例等進行分析。

工藝相關(guān)雜質(zhì)包括：宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)、宿主細(xì)胞DNA、親和色譜柱的脫落抗體或配基、細(xì)菌內(nèi)毒素、源自培養(yǎng)液/純化試劑/工藝步驟等添加物(如胰島素、消泡劑、有機溶劑、抗生素、蛋白酶、活化/偶聯(lián)試劑等)。

對于基因治療和細(xì)胞治療制劑還應(yīng)對外源性因子、細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的可能性、致瘤性和促瘤性、病毒載體回復(fù)突變等方面進行研究。

說明各有關(guān)物質(zhì)或雜質(zhì)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進行了控制以及控制的限度，并提供充分的依據(jù)。

以上為生物制品注冊分類和申報資料要求(試行)。

目前，細(xì)胞治療及臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用已成為我國“十三五”健康保障發(fā)展的重大課題，隨著細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床療效和治療價值日益凸顯，相關(guān)研究受到業(yè)界廣泛關(guān)注，急盼國家出臺相關(guān)指導(dǎo)原則給予引導(dǎo)。

為此，藥審中心積極落實總局的工作部署，經(jīng)過深入調(diào)研、討論、多方征集意見后，形成了《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(修訂稿)》。

為進一步了解企業(yè)的研發(fā)實際和未來發(fā)展需求，引導(dǎo)與藥品技術(shù)要求相適應(yīng)的轉(zhuǎn)化對接，指導(dǎo)規(guī)范擬作為藥品的細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)申報，加快推進指導(dǎo)原則對外發(fā)布，藥審中心已經(jīng)在7月底召開了**座談會，邀請有關(guān)研發(fā)機構(gòu)一線技術(shù)**就《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(修訂稿)》的藥學(xué)專業(yè)和總論部分的焦點問題進行了研究和討論。藥審中心主任許嘉齊、合規(guī)檢查**科學(xué)家王剛博士出席會議。

許嘉齊主任表示：藥審中心持續(xù)深入推進藥品審評審批制度改革，致力于加強擬作為藥品研發(fā)的細(xì)胞治療領(lǐng)域的技術(shù)審評工作，為中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展提供堅實保障。

研發(fā)科學(xué)家和審評科學(xué)家應(yīng)積極面對新的科技革命和產(chǎn)業(yè)變革，圍繞指導(dǎo)原則各抒己見、暢所欲言，提出寶貴意見，共同推進細(xì)胞領(lǐng)域藥品的研發(fā)和技術(shù)審評。要緊跟國際前沿，跳出傳統(tǒng)藥物監(jiān)管的思維，堅持以臨床價值為導(dǎo)向，管理與研發(fā)并肩前行，本著審慎研發(fā)、審評、管理的同時，也為研發(fā)科學(xué)家留出科學(xué)研究的空間，共同促進和保護公眾的健康。

王剛博士就目前全球范圍內(nèi)的細(xì)胞治療現(xiàn)狀和中國的申報實際進行了介紹，鼓勵研發(fā)機構(gòu)將細(xì)胞治療產(chǎn)品在中國申報。他表示，藥審中心將不斷完善管理體制機制，加強與業(yè)界的溝通交流，共同探討和應(yīng)對細(xì)胞治療產(chǎn)品研發(fā)和申報中的難題，進一步推動我國細(xì)胞治療藥品產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和壯大。

會上，來自不同研發(fā)機構(gòu)的技術(shù)**代表根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗，從干細(xì)胞、基因載體和免疫細(xì)胞幾個方面對細(xì)胞治療產(chǎn)品的風(fēng)險管控和特殊關(guān)注點作了主題報告。與會**就本指導(dǎo)原則藥學(xué)專業(yè)和總論部分的內(nèi)容逐一發(fā)表了意見和建議，與藥審中心起草組人員就細(xì)胞治療產(chǎn)品的科學(xué)原則、技術(shù)要求、特殊性考慮和風(fēng)險控制等進行了充分討論，*后達成一致共識。

**們一致表示，該指導(dǎo)原則制定及時，框架和內(nèi)容科學(xué)合理，符合細(xì)胞治療產(chǎn)品作為藥品研發(fā)的規(guī)律，建議對文中個別文字和內(nèi)容進行修改和完善后，盡快對外發(fā)布。

藥審中心表示，將認(rèn)真聽取各方意見建議，對指導(dǎo)原則進一步修改完善并報總局同意后及時向社會發(fā)布，以促進我國細(xì)胞治療藥品的研究與發(fā)展，推動我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)釋放更大活力。

責(zé)任編輯：芳芳    m.mjwave.cn    2017-11-1 14:31:48

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